超低溫冰箱使用過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析及基于風(fēng)險(xiǎn)思維的性能驗(yàn)證

超低溫冰箱一般用于附加值較高的生物制品、化學(xué)試劑、血漿、疫苗、菌毒種及生物樣本等生物活性物質(zhì)的冷凍保存，并且已成為生物制藥相關(guān)領(lǐng)域中的關(guān)鍵設(shè)備。

伴隨著新藥品管理法的實(shí)施，取消GMP認(rèn)證證書(shū)后，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范仍然是藥品生產(chǎn)監(jiān)管工作中的標(biāo)準(zhǔn)。按照規(guī)范征求意見(jiàn)稿要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需進(jìn)行的確認(rèn)與驗(yàn)證，按照確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃實(shí)施。定期對(duì)設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及清潔方法進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)其持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)。因此超低溫冰箱需要進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證工作。

既然規(guī)范及藥典均要求進(jìn)行驗(yàn)證，那么就需要撰寫(xiě)驗(yàn)證方案，提取出關(guān)鍵參數(shù)，充實(shí)到用戶需求文件中，即便是借鑒外部的現(xiàn)成方案，也要進(jìn)行評(píng)估，判斷是全文參考合適，還是基于部分借鑒進(jìn)行本地化修改。如無(wú)現(xiàn)成方案可供參考，那么就需要認(rèn)真分析超低溫冰箱的使用過(guò)程，識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，然后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，結(jié)合具體需求作出風(fēng)險(xiǎn)控制措施。ICHQ9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理提供了很好的風(fēng)險(xiǎn)管理工具。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：
通常情況下，我們是希望將生物制品或生物活性物質(zhì)置于較低溫度環(huán)境下進(jìn)行冷凍，以期保存；在此期間，其新陳代謝活動(dòng)是處于暫停狀態(tài)。等需要時(shí)將其取出復(fù)蘇使用。

在此過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)可能存在于降溫制冷過(guò)程、凍存期間：
1、在降溫過(guò)程中，可能會(huì)導(dǎo)致低溫?fù)p傷，細(xì)胞內(nèi)的水分形成冰晶，進(jìn)而刺破或脹破細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷，因此降溫制冷過(guò)程速率應(yīng)可能快，降溫過(guò)程應(yīng)盡可能短。
2、在冷凍保存期間需要超低溫冰箱應(yīng)該能夠持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行，并保持相對(duì)穩(wěn)定。
3、待保存樣品具有一定的溫度敏感性，對(duì)溫度波動(dòng)有著不同的需求，即需要對(duì)超低溫冰箱進(jìn)行相應(yīng)的溫度均勻度分析。
4、開(kāi)關(guān)門取放樣品的影響也要進(jìn)行分析，全過(guò)程溫度數(shù)據(jù)需要有所記錄。
因此可以辨識(shí)出如下風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：超低溫冰箱的降溫速率、長(zhǎng)期穩(wěn)定運(yùn)行，開(kāi)關(guān)門溫度波動(dòng)情況，以及溫度均勻度。
識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)后，接下來(lái)需要根據(jù)待保存樣品的特性，進(jìn)行逐項(xiàng)分析，查閱收集相應(yīng)的技術(shù)資料，找出輔助決策的參考數(shù)據(jù)，確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。比如樣品的保存溫度及可允許波動(dòng)范圍等。

• 針對(duì)溫度降溫速率，在可允許范圍內(nèi)越短越好；超低溫冰箱的制冷效果要好；風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高級(jí)；
• 超低溫冰箱內(nèi)部的溫度均勻度也是需要考察的參數(shù)，但并不是唯一參數(shù)，是否是決定性參數(shù)要根據(jù)待保存樣品的屬性而定。如某樣品的保存溫度只需要低于某一閾值即可，那該參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較低，為中級(jí)或低級(jí)，就沒(méi)有必要進(jìn)行溫度均勻度；如對(duì)保存溫度較敏感，可以通過(guò)樣品的復(fù)蘇試驗(yàn)，探索出樣品的臨界冷凍溫度與可耐受的極限升溫速率或時(shí)間，作為保存溫度的可允許范圍偏差閾值，以供參考。也可以從標(biāo)準(zhǔn)或者科學(xué)文獻(xiàn)中查找借鑒參數(shù)。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高級(jí)；
• 設(shè)備能夠長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定運(yùn)行，達(dá)到出現(xiàn)故障或溫度超出可允許范圍時(shí)需要及時(shí)報(bào)警通知，噪音低；風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高級(jí)；
• 數(shù)據(jù)管理也是一個(gè)需要考慮的因素，報(bào)警期間需要有溫度的持續(xù)顯示，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可歸為中等。

風(fēng)險(xiǎn)控制
利用FTA、FMEA等風(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行分析后，可制定出恰當(dāng)?shù)牟呗詠?lái)控制風(fēng)險(xiǎn)因素。首先，認(rèn)可風(fēng)險(xiǎn)的客觀存在，然后采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，不奢望消除風(fēng)險(xiǎn)，將風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)降低到可接受的范圍內(nèi)即可。用于風(fēng)險(xiǎn)管理的工作量應(yīng)該與該風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相適宜，這一點(diǎn)是很關(guān)鍵的，可以根據(jù)成本收益核算方法，找出一個(gè)恰當(dāng)?shù)钠胶恻c(diǎn)，可以避免過(guò)度管控。
在撰寫(xiě)編輯用戶需求文件URS時(shí)，就可以做出恰當(dāng)合理的用戶需求描述，比如對(duì)壓縮機(jī)的制冷時(shí)間、開(kāi)關(guān)門恢復(fù)時(shí)間、空滿載溫度均勻度分布等。

通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行操作管理，通過(guò)設(shè)備的驗(yàn)證，摸清楚內(nèi)部的溫度分布情況，依據(jù)相應(yīng)數(shù)據(jù)確定正常操作時(shí)使用全部空間，或預(yù)留某部分空間不放置樣品；綜合開(kāi)關(guān)門后的溫度波動(dòng)幅度與恢復(fù)時(shí)間，確定每次開(kāi)關(guān)門的操作時(shí)間流程，或整個(gè)保存周期內(nèi)的總開(kāi)門次數(shù)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審
風(fēng)險(xiǎn)管理不是止于設(shè)備驗(yàn)證完成，風(fēng)險(xiǎn)因素也不是一成不變的，而應(yīng)該長(zhǎng)期地跟蹤，并定期進(jìn)行回顧分析，與有關(guān)部門或供應(yīng)商進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)溝通，對(duì)新識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（比如溫度奇點(diǎn)等）進(jìn)行動(dòng)態(tài)控制。如果嚴(yán)格遵照標(biāo)準(zhǔn)操作程序執(zhí)行，設(shè)備運(yùn)行后的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)越來(lái)越低，同時(shí)工作量也會(huì)越來(lái)越少。

Memmert ULF系列超低溫冰箱的特點(diǎn):

• Memmert ULF系列超低溫冰箱采用100%無(wú)HCFC無(wú)CFC的環(huán)保制冷劑，單制冷劑即可完成制冷目標(biāo)，溫度控制范圍-40～-86 ℃。
• ULF110/400/600采用單壓縮機(jī)（ULF750采用雙壓縮機(jī)并聯(lián)）技術(shù)，能耗低，制冷效率高、噪音小，無(wú)濾網(wǎng)設(shè)計(jì)，維護(hù)更簡(jiǎn)便。
• 借助Memmert傳統(tǒng)的ControlCOCKPIT技術(shù)，各主要參數(shù)及工作狀態(tài)一目了然地顯示出來(lái)，并且內(nèi)置有自我診斷系統(tǒng)，能持續(xù)監(jiān)控各主要部件，一旦觸發(fā)報(bào)警即刻顯示；為提高故障排除效率，將報(bào)警項(xiàng)目與內(nèi)容直接顯示出來(lái)，直觀高效。不再是顯示故障代碼，然后去翻查故障代碼對(duì)照表了解具體的故障類型。還提供遠(yuǎn)程報(bào)警接口。符合GB/T9237-2017等標(biāo)準(zhǔn)要求。

• Memmert ULF超低溫冰箱內(nèi)部空間的布局上，給每個(gè)隔層配置有獨(dú)立的內(nèi)門，這樣可以保證在打開(kāi)某一層內(nèi)門取放樣品時(shí)，不會(huì)對(duì)其他隔層帶來(lái)影響，有效減少熱損失，箱體內(nèi)溫度不會(huì)上升太快，有效減少溫度波動(dòng)，提高超低溫冰箱運(yùn)行穩(wěn)定性。

• 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)要求“當(dāng)警報(bào)系統(tǒng)安裝時(shí)，其電源不應(yīng)向其他制冷系統(tǒng)，或其他產(chǎn)生制冷劑泄漏危害的設(shè)備供電”，ULF超低溫冰箱報(bào)警系統(tǒng)配有UPS電源，可供斷電期間持續(xù)報(bào)警72小時(shí)，并連續(xù)顯示并記錄所有參數(shù)數(shù)據(jù)。
• 數(shù)據(jù)管理完備。配置有雙機(jī)械門鎖，控制面板擁有密碼口令保護(hù)，除此之外有數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)，能夠通過(guò)控制面板進(jìn)行數(shù)據(jù)查看，可以回溯十天的數(shù)據(jù)曲線；還擁有大容量數(shù)據(jù)存儲(chǔ)系統(tǒng)，能夠連續(xù)記錄至少二十年數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)可以導(dǎo)出。

 

• ULF系列超低溫冰箱性能卓越，包括降溫速率以及保溫效果等各項(xiàng)參數(shù)均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)，從室溫降至-86℃所需要的時(shí)間縮短至200分鐘水平上下；斷電后溫度回升緩慢，能夠在-55℃以下保持?jǐn)?shù)小時(shí)。能夠勝任快速冷凍保存珍貴稀有和高附加值的生物樣本及研究材料。