肥厚型心肌病的心肌能量學(xué)改變與線粒體功能障礙
美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Daniel Bernstein團(tuán)隊(duì)于2021年11月在心血管領(lǐng)域頂級(jí)期刊Circulation發(fā)表了題為“Altered Cardiac Energetics and Mitochondrial Dysfunction in Hypertrophic Cardiomyopathy”的研究論文。
摘要：肥厚型心肌�。℉CM）是一種常見(jiàn)的遺傳性心臟病，其特征是心肌肥厚，導(dǎo)致心臟功能障礙。HCM患者心肌能量需求增加，但線粒體功能受損導(dǎo)致能量供應(yīng)不足，這可能是HCM患者心臟功能障礙的原因之一。此外，HCM患者的脂肪酸代謝失調(diào)、酰基肉堿減少和游離脂肪酸積累，伴隨這些代謝紊亂，電子顯微鏡顯示嚴(yán)重受損的線粒體比例增加，嵴密度降低等線粒體異常，且與活性氧水平升高和抗氧化防御能力降低相關(guān)。研究揭示了代謝信號(hào)紊亂和線粒體功能障礙是HCM患者的共同致病機(jī)制，突出了通過(guò)改善代謝功能和減少線粒體損傷來(lái)減輕臨床疾病的潛在新藥物靶點(diǎn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
1、HCM與線粒體超微結(jié)構(gòu)和功能受損有關(guān)
圖一
線粒體TEM(透射電鏡)結(jié)果顯示HCM線粒體超微結(jié)構(gòu)破壞，其中纖維間線粒體的子集腫脹，嵴密度紊亂且降低(圖1.A)。嵴密度定量證實(shí)嵴嚴(yán)重受損的線粒體百分比顯著增加(圖1.B-D)。使用電子斷層掃描重建3D模型，以更高的分辨率評(píng)估線粒體形態(tài)，發(fā)現(xiàn)同一樣本中各個(gè)線粒體之間的嵴密度有很大差異(圖1.E)，這與異質(zhì)性線粒體損傷相符。重要的是，這些形態(tài)學(xué)變化與調(diào)節(jié)線粒體膜、呼吸鏈復(fù)合體組裝和嵴形成的關(guān)鍵基因的下調(diào)相關(guān)(圖1.F)。結(jié)果表明，HCM可能與顯著的線粒體超微結(jié)構(gòu)重塑相關(guān)，其特征是嵴密度降低，但沒(méi)有顯著激活分裂/融合和生物發(fā)生過(guò)程。
2、HCM的線粒體呼吸功能
圖二
為確定HCM線粒體形態(tài)異常是否導(dǎo)致線粒體功能障礙從而促進(jìn)HCM發(fā)病，研究者通過(guò)奧地利Oroboros O2k多維度能量代謝分析系統(tǒng)儀測(cè)定其線粒體呼吸功能，結(jié)果顯示HCM線粒體ATP產(chǎn)量以及線粒體各個(gè)復(fù)合體功能降低(圖2)。
結(jié)論：研究結(jié)果表明，HCM心臟能量需求增加，但線粒體功能障礙導(dǎo)致的能量供應(yīng)減少導(dǎo)致了能量剝奪，表現(xiàn)為呼吸鏈復(fù)合體活性降低，線粒體膜電位降低，以及線粒體DNA損傷。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解HCM患者心臟功能障礙機(jī)制具有重要意義，并為治療HCM提供了新的思路。
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