特異性KRAS G12D抑制劑在癌癥治療中的應(yīng)用
Section.01
KRAS 突變和癌癥
KRAS 基因突變在癌癥中頻發(fā)，包括胰腺導(dǎo)管腺癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌等[1][2]。最常發(fā)生的激活突變是在密碼子 12 (G12)、13 (G13)、和 61 (Q61)上的單核苷酸置換，其中絕大多數(shù)突變發(fā)生在 G12 上，G12D、G12C 和 G12V 則是最常見的突變亞型[2][3]。G12C 突變阻斷 GAP 與 KRAS 的結(jié)合，從而抑制 GTP 水解并將 G12C 突變體 KRAS 鎖定在其活性狀態(tài)。活性 KRAS 通過 MAPK 和 PI3K 途徑誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、生長和存活，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[1][4]。G12V 是第二常見的 KRAS 突變，它會(huì)導(dǎo)致 MAPK 通路的異常激活，并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。
圖 1. RAS 突變在各種主要癌癥類型中的發(fā)生率[5]。
A．不同主要癌癥類型中 KRAS (綠色)， HRAS (黃色)，和 NRAS (粉色) 突變頻率的分布情況。 B. KRAS 突變亞型在癌癥中的發(fā)生頻率：上為非小細(xì)胞肺癌；中為胰腺導(dǎo)管腺癌；下為結(jié)直腸癌。
KRAS 屬于大鼠肉瘤病毒癌基因 (Rat sarcoma viral oncogene family, RAS) 的家族成員之一，可將 GTP 水解為 GDP。在正常生理?xiàng)l下，在非活性 GDP 結(jié)合狀態(tài)和活性 GTP 結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部。受體酪氨酸激酶 (RTK) 激活后，鳥苷酸交換因子 (GEF) 與 KRAS 結(jié)合并促進(jìn)結(jié)合的 GDP 交換為 GTP，從而將 KRAS 切換到活性狀態(tài)[6]。GAPs 通過加強(qiáng) GDP 和 KRAS 之間的結(jié)合來維持 KRAS 的非活性狀態(tài)。
圖 2. RAS 信號(hào)通路[5]。
受體酪氨酸激酶（RTKs）通過促進(jìn) GEF（如 SOS1）將 GDP 換成 GTP 的過程來促進(jìn) RAS 蛋白的激活。活躍的 RAS 會(huì)驅(qū)動(dòng)眾多促癌通路。
Section.02
成功靶向 KRAS G12C
KRAS 體積較小，表面光滑，導(dǎo)致小分子難以與 KRAS 結(jié)合。KRAS 表面除了 GTP 結(jié)合袋外，沒有其他區(qū)域可以與小分子結(jié)合，但靶向 GTP 結(jié)合袋相當(dāng)困難[1]。因此長久以來 KRAS 都被認(rèn)為是 “不可成藥” 的靶點(diǎn)。
switch-II 口袋的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了臨床應(yīng)用的特異性 KRAS 抑制劑的發(fā)展，目前特異性 KRAS G12C 的抑制劑已被引入臨床實(shí)踐，其中 Sotorasib (AMG510) 和 Adagasib (MRTX849) 分別于 2021 年和 2022 年被 FDA 批準(zhǔn)上市， Fulzerasib (GFH925) 在 2024 年首次獲得中國批準(zhǔn)。這 3 種藥物被用于 KRAS G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的治療。
Sotorasib 和 Adagasib 的單藥治療在結(jié)直腸癌中的客觀緩解率 (ORR) 均顯著低于非小細(xì)胞肺癌。研究表明 EGFR 的激活是導(dǎo)致結(jié)直腸癌緩解率較低的原因之一，而同時(shí)使用 EGFR 抑制劑與 BRAF 抑制劑聯(lián)合治療則能夠克服這一問題[7]。Sotorasib 與 Panitumumab (一種 EGFR 抑制劑) 聯(lián)合使用可將無進(jìn)展生存期 (PFS) 提高至 5.6 個(gè)月，而接受 trifluridine-tipiracil (三氟尿苷-替吡嘧啶) 或 Regorafenib (多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制 VEGFR1/2/3，PDGFRβ，Kit，RET 和 Raf-1) 治療的 KRAS G12C 突變型晚期結(jié)直腸癌患者組的 PFS 僅為 2.2 個(gè)月[8]。Adagrasib 與 Cetuximab (一種 EGFR 抑制劑) 聯(lián)合使用時(shí)，客觀緩解率也有所提高，達(dá)到 30.2%[9]�；谶@些發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA 于 2024 年批準(zhǔn)了這種聯(lián)合療法用于 KRAS G12C 突變型結(jié)直腸癌。
此外，目前幾種間接的泛 KRAS 抑制劑（通過靶向調(diào)節(jié) KRAS 活性的蛋白來實(shí)現(xiàn)調(diào)控 KRAS 活性) 正在臨床開發(fā)階段。勃林格殷格翰宣布了一種 SOS1（一種鳥嘌呤核苷酸交換因子) 抑制劑 BI-1701963 正處于臨床一期試驗(yàn)階段，它可以破壞 SOS1 介導(dǎo)的 KRAS 的核苷酸交換。此外，鑒于 SHP2 在 KRAS 激活過程中發(fā)揮了不可或缺的作用，一些 SHP2 抑制劑（如 TNO155、RMC-4630 和 JNJ-3068) 正在進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)[10]。
表 1. FDA 批準(zhǔn)的 KRAS G12C 抑制劑臨床試驗(yàn)
縮寫詞: objective response rate (ORR); progression-free survival (PFS); disease control rate (DCR); overall survival (OS).
Section.03
KRASG12D 抑制劑
由于其他 KRAS 突變的高流行率，針對(duì)其他突變選擇性抑制劑以及泛 KRAS 抑制劑的開發(fā)也在進(jìn)行中，一部分新型 KRAS 抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。特別是 KRAS G12D 已成為開發(fā)新型抑制劑的方向，因?yàn)樵撏蛔冋妓?KRAS 突變的約 28%，并且是胰腺導(dǎo)管腺癌和結(jié)直腸癌中最常見的突變[5]。目前，還沒有獲得 FDA 批準(zhǔn)的針對(duì) KRAS G12D 的特異性抑制劑， KRAS G12D 突變的癌癥代表著一個(gè)重要的未滿足的醫(yī)療需求。
圖 3. 臨床在研的 RAS 抑制劑[5]。靶向 G12C 的抑制劑共價(jià)結(jié)合到 KRAS G12C 突變體中的半胱氨酸殘基，使蛋白質(zhì)穩(wěn)定在非活性的 GDP 結(jié)合狀態(tài)。遺憾的是，這一策略不適用于 KRAS G12D，因?yàn)?KRAS G12D 突變體中的天冬氨酸殘基的羧基親核性弱于半胱氨酸的巰基[2]。這種差異導(dǎo)致了如 MRTX849 等化合物對(duì) KRAS G12C 具有顯著作用，但對(duì) KRAS G12D 沒有影響。
由于無法直接靶向，Mirati Therapeutics 公司基于 MRTX849 的結(jié)構(gòu)將烯酰胺基團(tuán)替換為哌嗪基團(tuán)開發(fā)出了 MRTX1133[2][3]。MRTX1133 的哌嗪基團(tuán)與 KRAS G12D 的天冬氨酸殘基之間形成離子鍵從而實(shí)現(xiàn)非共價(jià)結(jié)合。MRTX1133 與 KRAS G12D 的非共價(jià)結(jié)合阻止了核苷酸交換和效應(yīng) RAF 的結(jié)合，抑制了 KRAS 下游通路激活所必需的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用[2][3]。由于 MRTX-1133 的設(shè)計(jì)是基于 MRTX849 的結(jié)構(gòu)，因此其他靶向 G12C 的藥物也可以經(jīng)過修飾，使其對(duì) G12D 突變的癌癥具有反應(yīng)性。
圖 4. KRAS 突變抑制劑與 KRAS 結(jié)合示意圖[2]。
A. AMG510 與 KRAS G12C 的 Switch-II 口袋（紫色）結(jié)合；B. MRTX1133 與 KRAS G12D 結(jié)合。
RMC-9805 的開發(fā)策略與 MRTX1133 不同。RMC-9805 首先在 KRAS G12D 與親環(huán)素 A 之間形成非共價(jià)鍵，從而形成 KRAS、親環(huán)素 A 和 RMC-9805 的三元復(fù)合物，導(dǎo)致 RMC-9805 與天冬氨酸緩慢地共價(jià)結(jié)合，阻斷 KRAS 效應(yīng)蛋白的不可逆下游結(jié)合[3]。這種相互作用通過破壞 KRAS G12D 的下游信號(hào)效應(yīng)分子 (如 RAF)，選擇性且持續(xù)地修飾 KRAS G12D，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞增殖。
在接受至少 14 周 RMC-9805 治療的 KRAS G12D 突變的胰腺導(dǎo)管腺癌患者中，客觀緩解率 (ORR) 為 30% (n=12)，疾病控制率 (DCR) 為 80% (n=32)[11]。此外，RMC-9805 顯示出了出色的安全性特征，并且在不同劑量下總體耐受性良好。這些結(jié)果表明，RMC-9805 具有令人鼓舞的臨床表現(xiàn)。
圖 5. RMC-9805 對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌患者具有抗腫瘤活性[11]。
MRTX1133 和 RMC-9805 只在 KRAS G12D (ON；GTP 結(jié)合) 處于活性狀態(tài)時(shí)與其結(jié)合。相比之下，VS-7375 (GFH375) 在活性狀態(tài)和非活性狀態(tài) (OFF；GDP 結(jié)合) 下都能與 KRAS G12D 結(jié)合。因此，與僅在活性狀態(tài)或僅在非活性狀態(tài)下抑制 KRAS G12D 的化合物相比，VS-7375 更有可能更完全地抑制 KRAS G12D 信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤生長。VS-7375 在體內(nèi)多種 KRAS G12D 腫瘤模型中作為單藥或與包括 cetuximab 在內(nèi)的其他抗癌藥物聯(lián)合使用時(shí)都表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性[12]。這些結(jié)果支持對(duì) VS-7375 用于治療 KRAS G12D 突變癌癥患者的臨床評(píng)估。
圖 7. 使用 VS-7375 或 cetuximab 治療接種了 LS513, AsPC-1 或 LU876 細(xì)胞（KRAS G12D 突變）的小鼠[12]。
其他 KRAS G12D 抑制劑包括 HRS-4642、TH-Z835、JAB-22000 和 ERAS-4 等也正在開發(fā)。還有一種 KRAS G12D 降解劑 ASP3082 通過將 KRAS G12D 與 E3 泛素連接酶結(jié)合促進(jìn)蛋白降解[3]。
Section.04
小結(jié)
特異性 KRAS G12C 抑制劑改變了 KRAS 突變癌癥的治療格局，使許多 KRAS 突變癌癥患者受益。不幸的是，對(duì) KRAS 抑制劑的先天和獲得性耐藥阻礙了它們的發(fā)展，使這些新藥的療效降低甚至無效。作為常見的 KRAS 突變之一。KRAS G12D 驅(qū)動(dòng)高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，并表現(xiàn)出強(qiáng)大的致癌潛力。因此，開發(fā) KRAS G12D 抑制劑以及其他泛 KRAS 抑制劑是 KRAS 靶向治療的新方向。
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產(chǎn)品推薦 |
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Sotorasib (AMG-510) 是一種有效的，口服生物可利用的，選擇性的 KRAS G12C 共價(jià)抑制劑。Sotorasib 將 KRAS G12C 鎖定在非活躍的 GDP 約束狀態(tài)。Sotorasib 導(dǎo)致 KRAS G12C 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的消退。 |
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Adagrasib (MRTX849) 是一種有效，口服可用，突變選擇性的 KRAS G12C 共價(jià)抑制劑，具有潛在抗腫瘤活性的。Adagrasib 在半胱氨酸 12 殘基處與 KRAS G12C 共價(jià)結(jié)合，將蛋白鎖定在非活性的 GDP 結(jié)合構(gòu)象中，并抑制 KRAS 依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 |
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Fulzerasib (GFH925) 是一種不可逆的 KRAS G12C 抑制劑，與西妥昔單抗 (HY-P9905) 具有協(xié)同抗癌作用。 |
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Opnurasib (JDQ-443) (NVP-JDQ443) 是一種口服有效和選擇性的共價(jià) KRAS G12C 抑制劑。Opnurasib 具有抗腫瘤活性。 |
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Elisrasib 是口服有效的 KRAS 抑制劑。Elisrasib 抑制 KRAS G12C 突變體 H358 和 MIA-PA-CA-2 的增殖，IC50 分別為 0.6 和 0.44 nM。Elisrasib 在多物種的肝細(xì)胞、肝微粒體、血漿和全血中表現(xiàn)出良好的代謝穩(wěn)定性。Elisrasib 在小鼠中表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和抗腫瘤活性。 |
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[12] VS-7375 (GFH375): An oral, selective KRAS G12D (ON/OFF) inhibitor with potent anti-tumor efficacy as single agent and in combination with other anticancer therapies in preclinical models.
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