連接失眠與精神疾病的潛在靶點OX1R介紹及相關(guān)藥物研發(fā)
OX1R（下丘腦神經(jīng)肽食欲素受體1，別名HCRTR1）是一種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），主要在下丘腦區(qū)域表達(dá)。其通過與內(nèi)源性配體食欲素A（Orexin-A）結(jié)合，激活Gq蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)，核心功能包括調(diào)控能量代謝平衡、應(yīng)激反應(yīng)及睡眠-覺醒周期。OX1R的功能異常與失眠、嗜睡癥和肥胖相關(guān)，也因其在獎賞通路中的關(guān)鍵作用，已成為物質(zhì)濫用障礙、暴食癥及焦慮癥等精神疾病的重要藥物靶點。
OX1R信號通路
OX1R的內(nèi)源性配體是由下丘腦外側(cè)區(qū)神經(jīng)元特異性分泌的神經(jīng)肽——食欲素（Orexins，又稱hypocretins），包括Orexin-A（hypocretin-1）和Orexin-B（hypocretin-2），具體結(jié)合情況如下圖所示：
OX1R信號通路
OX1R的內(nèi)源性配體是由下丘腦外側(cè)區(qū)神經(jīng)元特異性分泌的神經(jīng)肽——食欲素（Orexins，又稱hypocretins），包括Orexin-A（hypocretin-1）和Orexin-B（hypocretin-2），具體結(jié)合情況如下圖所示：
OX1R通過與內(nèi)源性配體Orexin-A結(jié)合而被激活，主要介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，進(jìn)而調(diào)控睡眠-覺醒周期、攝食行為及應(yīng)激反應(yīng)等多種生理功能。其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如下圖所示：
OX1R主要功能作用
OX1R受體在被其內(nèi)源性配體食欲素A (Orexin-A)激活后，主要通過偶聯(lián)Gq蛋白介導(dǎo)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而在調(diào)節(jié)獎賞和應(yīng)激等關(guān)鍵生理過程中發(fā)揮核心作用。
OX1R在情緒調(diào)控、獎賞通路及警覺性維持的關(guān)鍵腦區(qū)（如腹側(cè)被蓋區(qū)、中縫核、藍(lán)斑核和中央杏仁核）呈現(xiàn)高表達(dá)�；诖耍琌X1R拮抗劑已在臨床前研究中證實對暴食行為、藥物成癮及焦慮相關(guān)障礙具有明確治療潛力。
Orexin-A和Orexin-B的拮抗作用可延長非快速眼動（NREM）和快速眼動（REM）睡眠時間，減輕焦慮及驚恐樣行為，并抑制成癮藥物的強(qiáng)化效應(yīng)與獎賞特性�；诖�，OX1R和OX2R拮抗劑成為治療失眠、焦慮障礙及藥物成癮等精神疾病的重要候選藥物，其中部分藥物已用于臨床治療失眠。
OX1R相關(guān)藥物研發(fā)
Suvorexant（蘇沃雷生）:
Suvorexant（蘇沃雷生）是一種食欲素雙受體拮抗劑，其通過競爭性阻斷下丘腦神經(jīng)肽食欲素A/B與OX1R和OX2R受體的結(jié)合，抑制促覺醒神經(jīng)通路的信號傳導(dǎo)，從而延長總睡眠時間并縮短睡眠潛伏期。該作用機(jī)制與傳統(tǒng)的苯二氮䓬類藥物不同，主要調(diào)控覺醒維持系統(tǒng)而非單純增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。
Lemborexant:
Lemborexant是由日本衛(wèi)材公司研發(fā)的一款用于治療失眠癥的雙受體食欲素拮抗劑。該藥物通過競爭性結(jié)合食欲素受體OX1R和OX2R，阻斷內(nèi)源性食欲素（orexin）介導(dǎo)的促覺醒信號傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律。但是Lemborexant對OX2R具有更強(qiáng)的抑制作用，其抑制OX2R介導(dǎo)的信號通路可有效調(diào)控快速眼動睡眠（REM）與非快速眼動睡眠（NREM）的驅(qū)動機(jī)制，臨床表現(xiàn)為顯著縮短睡眠潛伏期并改善睡眠維持。
Nivasorexant（ACT-539313）：
Nivasorexant（ACT-539313）是一種強(qiáng)效選擇性O(shè)X1R拮抗劑。臨床前研究表明，該藥物通過阻斷食欲素驅(qū)動的強(qiáng)迫性暴食癥行為通路，在動物模型中顯著減少暴食行為。
Tebideutorexant（JNJ-61393215）：
Tebideortorexant（JNJ-61393215）是一種強(qiáng)效選擇性O(shè)X1R拮抗劑，其對OX1R的選擇性顯著高于OX2R。該藥物可用于失眠癥的臨床研究。
格寧生物相關(guān)實驗
參考文獻(xiàn)
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