空間多組學助力還原邊界性卵巢癌建立侵襲的能力
題目：Spatial proteo-transcriptomic profiling reveals the molecular landscape of borderline ovarian tumors and their invasive progression
期刊：Cancer Cell
IF：44.5
DOI：10.1016/j.ccell.2025.06.007
研究背景
低級別漿液性卵巢癌（LGSC）是一類起源于漿液性邊界性腫瘤（SBT）的惰性惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為生長緩慢、轉(zhuǎn)移廣泛，但對傳統(tǒng)化療反應差、預后差。盡管SBT與LGSC共享部分突變特征（如KRAS/BRAF/ERBB2），但兩者之間具體的轉(zhuǎn)化路徑和調(diào)控機制仍不清楚，尤其是SBT中部分具有微乳頭結(jié)構(gòu)的中間態(tài)病灶是否預示著更高風險，以及浸潤性LGSC如何在空間層面逐步建立侵襲能力。
本研究采用空間轉(zhuǎn)錄組平臺GeoMx DSP和空間蛋白組平臺，系統(tǒng)地描繪了SBT向LGSC演化的空間分子圖譜，并聚焦于上皮細胞、腫瘤基質(zhì)及其交互的空間轉(zhuǎn)錄特征，重構(gòu)惡性腫瘤進展過程中的關(guān)鍵通路及潛在靶點，為轉(zhuǎn)化性治療策略提供了新的分子依據(jù)。
實驗設(shè)計與技術(shù)手段
研究納入來自多位患者的代表性卵巢腫瘤樣本，覆蓋漿液性腫瘤演化過程中的關(guān)鍵階段，包括：
邊界性漿液性腫瘤（SBT）：4位患者；
微乳頭型SBT（SBT-MP）：4位患者，具有更高癌變風險的中間態(tài)；
原發(fā)性低級別漿液性癌（LGSC-PT）：3位患者；
轉(zhuǎn)移性LGSC（LGSC-Met）：來自3位LGSC-PT患者的配對轉(zhuǎn)移灶，主要分布于網(wǎng)膜等遠端區(qū)域。
所有樣本采用連續(xù)切片，在空間蛋白組平臺分析特定細胞類型（上皮和 基質(zhì)）的蛋白表達譜，以及在GeoMx DSP平臺上選取特征區(qū)域（ROI），分別對上皮區(qū)與基質(zhì)區(qū)進行空間轉(zhuǎn)錄分析。通過對比不同病理階段和組織區(qū)域之間的表達差異，構(gòu)建空間演化軌跡，并識別關(guān)鍵通路與潛在靶點。
主要發(fā)現(xiàn)
1. 邊界性腫瘤向低級別漿液性癌的空間分子演化路徑
研究明確描繪了從SBT → 微乳頭型SBT（SBT-MP）→ LGSC → 轉(zhuǎn)移灶的一條空間演化路徑。特別是在SBT-MP階段，空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示，MAPK通路、c-MET 以及ERF、SRC等促遷移信號顯著上調(diào)，為后續(xù)惡性轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。
空間表達模式顯示，從SBT到LGSC，腫瘤上皮區(qū)域逐步激活促增殖與促遷移基因簇，提示SBT-MP具有明確的“癌變中間體”特征。
邊界性腫瘤向LGSC演化的空間路徑2. 癌細胞與基質(zhì)細胞協(xié)同進化，形成跨區(qū)室的促遷移信號網(wǎng)絡(luò)
在LGSC進展過程中，空間轉(zhuǎn)錄組揭示了腫瘤上皮細胞與基質(zhì)細胞間的動態(tài)聯(lián)動變化，形成協(xié)同的促遷移狀態(tài)：上皮細胞出現(xiàn)類神經(jīng)特征基因（如NOVA2、SNCG、SLIT2）的激活，提示其獲得類似神經(jīng)遷移的功能；基質(zhì)區(qū)域顯著富集成纖維細胞活化相關(guān)基因（如NNMT、MMP14、SPARC），提示形成促癌CAF表型；上皮與基質(zhì)間形成互作配對（如FN1–整合素、MMP14–SDC1等），構(gòu)建促遷移信號軸，空間鄰接區(qū)域表達高度協(xié)同。
這一空間信號協(xié)作網(wǎng)絡(luò)說明，LGSC并非癌細胞單獨演化的結(jié)果，而是腫瘤----基質(zhì)間長期協(xié)同作用塑造的結(jié)果。
上皮細胞–基質(zhì)細胞協(xié)同構(gòu)建遷移信號網(wǎng)絡(luò)3. 識別CDK4/6與FOLR1為可轉(zhuǎn)化治療靶點，聯(lián)合治療顯著抑制LGSC進展
結(jié)合空間表達趨勢與多組學整合分析，研究鎖定了兩個高表達的潛在治療靶點：CDK6 與 FOLR1。在LGSC小鼠模型中，CDK4/6抑制劑 milciclib 與 FOLR1抗體偶聯(lián)藥物 mirvetuximab soravtansine 聯(lián)合使用，顯著抑制腫瘤體積、腹水及遠端轉(zhuǎn)移。研究提供了具有臨床可轉(zhuǎn)化前景的靶向組合方案，尤其適用于當前缺乏有效治療方案的LGSC患者。
CDK6與FOLR1聯(lián)合靶向治療驗證總結(jié)
本研究借助GeoMx DSP空間轉(zhuǎn)錄組平臺和空間蛋白檢測技術(shù)，首次系統(tǒng)構(gòu)建了SBT向LGSC進展的多階段空間圖譜。揭示了微乳頭結(jié)構(gòu)在轉(zhuǎn)化過程中的生物學意義，發(fā)現(xiàn)腫瘤與基質(zhì)細胞通過空間協(xié)同演化形成促遷移信號軸，并識別出可被藥物靶向的關(guān)鍵分子，如NOVA2、NNMT、FOLR1等。研究不僅深化了對LGSC空間病理機制的理解，也為臨床上精準識別高危SBT病灶與個性化治療提供了全新思路與空間分子依據(jù)。
