抗炎生物可降解藥物貼片對術后心房顫動的預防作用

研究背景：

術后心房顫動（POAF）作為最常見的繼發(fā)性心房顫動類型，多在術后三天內發(fā)生，會顯著增加中風、心力衰竭及死亡等不良心血管事件風險。其在心臟手術中發(fā)生率約30%，非心臟手術中為 0.4%-15%，炎癥和氧化應激是重要驅動因素。

現有納米顆粒、水凝膠等藥物遞送方式因心臟動態(tài)特性，難以實現心房區(qū)域精準給藥。而貼片憑借薄片形態(tài)易貼合、穩(wěn)定性強的優(yōu)勢成為更優(yōu)選擇。據此，研究團隊制備兼具可降解性與適配機械性能的載藥心房貼片，以交聯聚乳酸 - 聚乙二醇 - 聚乳酸（PEL）共聚物為載體，可在心臟手術后原位植入。

穿心蓮內酯（Andr）作為傳統中藥穿心蓮的活性成分，在心臟保護中具有明確作用，可通過阻斷 MAPK信號通路抑制心肌肥厚、調節(jié)鈣通道與鉀電流保護異丙腎上腺素誘導的心肌梗死，同時通過激活Nrf2信號減少不良心臟重構等。本研究通過負載Andr實現心房區(qū)域精準遞藥防治 POAF。

基于此，浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院心內科電生理團隊在Regenerative Biomaterials 雜志上發(fā)表了"Enhanced prevention on postoperative atrial fibrillation by using anti-inflammatory biodegradable drug patch"相關文章，選用無菌心包炎（SP）大鼠模型，該模型存在鈣處理異常且以局部炎癥為特征，與臨床胸部手術場景高度契合，更符合局部精準治療需求。研究指出心包內少量血液可通過引發(fā)炎癥和氧化應激，導致心房脂質過氧化、線粒體功能障礙及鈣超載，最終誘發(fā)POAF，因此將鈣、炎癥和氧化應激確定為潛在治療靶點，通過光學標測技術檢測載藥貼片作用，建立氧化應激與電生理 - 鈣信號關聯，為 POAF局部精準防治提供新思路。

研究結果：

1. 負載Andr patch在體內降低房顫易感性
SP模型大鼠術后 3 天經50 Hz、1 mV 電壓起搏 30 秒后易誘發(fā)房顫，空白貼片組房顫誘發(fā)率也高，而 Andr patch組無持續(xù)性房顫。無創(chuàng) ECG 顯示與假手術（Sham）組相比， SP 組心率快、RR 間期短、QT 及 QTC 延長，Andr patch可緩解這些異常。體內電標測發(fā)現 SP 和空白貼片組心房傳導異質性顯著，考慮到四組大鼠心率不同可能影響傳導速度，我們后續(xù)將采用 Langendorff 灌流系統進行離體光學標測以檢測傳導速度，從而減少心率等其他因素的干擾。

圖1 負載 Andr patch治療可降低體內房顫易感性

2. 負載 Andr patch對心房動作電位復極的影響
離體光學標測流程見圖 2A。首先通過 burst 起搏記錄房性心律失常誘發(fā)率，結果顯示，SP 組和空白貼片組房顫及房速誘發(fā)率高，心房傳導速度（CV）降低，APD40-90 延長，激活時間縮短，AP 交替比率升高。負載Andr貼片可降低心律失常易感性，部分恢復 CV，糾正 APD40-60 空間差異，延長激活時間，且 AP 交替比率較低，發(fā)揮抗心律失常作用。

圖2 負載 Andr patch對動作電位心房復極影響

3. 負載 Andr patch在體內外均可減輕心房炎癥
體內實驗中，SP 組和空白貼片組心房炎癥細胞多、M1 巨噬細胞浸潤、TNF-α 等炎癥因子高，Andr patch可緩解。體外實驗顯示，含Andr 培養(yǎng)基可抑制 LPS+IFN-γ 誘導的 BMDMs 凋亡、M1 型極化及炎癥因子、ROS 釋放。

圖3 負載 Andr patch治療在體內和體外均能減輕心房炎癥

4. 負載Andr patch在體內外均可減輕氧化應激損傷
DHE染色結果顯示：SP 組和空白貼片組大鼠左心房 ROS 水平顯著升高，抗氧化基因 NQO1、HMOX1 上調，負載 Andr patch可抑制這些變化，且其組 SOD2 表達更高，提示線粒體關鍵作用。體外實驗選 1μg/mL LPS 刺激 HL-1 細胞，高濃度 Andr 可減輕 LPS 誘導的細胞死亡、ROS 升高及鈣異常，JC-1 檢測證實線粒體膜電位改善。

圖4 負載 Andr patch治療在體內和體外均減輕氧化應激損傷

5. 負載 Andr patch對心房鈣處理能力、心律失常交替及離體折返的影響
為探究左心房整體鈣變化，光學標測顯示：SP 和空白貼片組 Ca²⁺處理時間（從 CaD40 到 CaD90）延長、鈣處理動力學的異質性增加，CaT 激活時間縮短，CaT 交替比率升高。負載 Andr patch可逆轉這些變化。在整體組織層面，通過計算插入的 S2 刺激誘發(fā)的最大 CaT 振幅與前一個 S1 刺激誘發(fā)的 CaT 振幅之比，評估心房鈣處理能力。顯然，隨著 S1-S2 間期縮短，CaT 比率的恢復降低，且 CaT 比率恢復的變異系數（COV）升高。SP 和空白組鈣處理穩(wěn)定性下降，CaT 恢復動力學的空間異質性被放大。Burst 起搏顯示負載 Andr貼片可降低房顫及房速誘發(fā)率，通過動作電位時相視頻觀察到伴隨心律失常發(fā)作的折返現象。

圖5 載 Andr patch對心房鈣處理能力、心律失常交替及離體折返的影響

結論：
綜上，研究表明，載 Andr patch通過調控炎癥微環(huán)境、ROS 平衡及鈣穩(wěn)態(tài)，對 SP 大鼠模型的POAF有效，該策略能減少藥量和肝腎副作用，為個性化醫(yī)療提供可能。

在 SP 大鼠模型中，可明顯看到負載 Andr patch對鈣處理異常和APD交替的改善作用。本研究是針對 POAF 的一次有意義嘗試，為心房局部給藥預防 POAF 這一全新未驗證的用藥策略提供有力理論支持，也為其他心臟病研究提供新治療思路。此外，若倫理許可，需大規(guī)模臨床試驗驗證，還需改進心房貼片材料，未來可拓展至其他心臟疾病研究。

圖6 通過調節(jié)ROS平衡和鈣信號，Andr-patch對POAF的治療作用