AAV PCSK9用于動(dòng)脈粥樣硬化疾病造模的效果
2025年5月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院朱海波研究員、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)段亞君教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Acta Pharmaceutica Sinica B (IF14.6) 發(fā)表文章“IMM-H007 promotes hepatic cholesterol and triglyceride metabolism by activating AMPKα to attenuate hypercholesterolemia”。研究結(jié)果表明，IMM-H007通過激活A(yù)MPKα改善高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化，是一個(gè)有前途的治療藥物。
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實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：8-10周齡Ampka flox/flox 、hAmpka KO小鼠
病毒產(chǎn)品：AAV-PCSK9
注射方式：尾靜脈注射
病毒用量：2×10^11 vg per mouse
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實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：8-10周齡Ampka flox/flox 、hAmpka KO小鼠
病毒產(chǎn)品：AAV-PCSK9
注射方式：尾靜脈注射
病毒用量：2×10^11 vg per mouse
AAV-PCSK9注射增加了血清中人PCSK9的表達(dá)
AAV-PCSK9誘導(dǎo)Ampka flox/flox 、hAmpka KO小鼠主動(dòng)脈病變圖
研究背景
高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，其特征為循環(huán)低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和甘油三酯水平升高。肝臟在脂質(zhì)代謝中起核心作用，通過低密度脂蛋白受體（LDLR）清除血液中的LDL，并將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸排出體外。AMPK（AMP激活的蛋白激酶）與代謝性疾病密切相關(guān)，然而，其在膽固醇代謝中的作用存在爭議，部分研究顯示其激活可能抑制或促進(jìn)LDLR表達(dá)，需進(jìn)一步澄清。IMM-H007是一種新型AMPK激動(dòng)劑，代謝后生成活性形式H007-M1，可激活A(yù)MPK并改善代謝疾�。ㄈ绺沃咀冃�、炎癥）。前期研究表明其可能改善動(dòng)脈粥樣硬化，但具體對(duì)膽固醇和甘油三酯代謝的調(diào)控機(jī)制尚不明確。
高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，其特征為循環(huán)低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和甘油三酯水平升高。肝臟在脂質(zhì)代謝中起核心作用，通過低密度脂蛋白受體（LDLR）清除血液中的LDL，并將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸排出體外。AMPK（AMP激活的蛋白激酶）與代謝性疾病密切相關(guān)，然而，其在膽固醇代謝中的作用存在爭議，部分研究顯示其激活可能抑制或促進(jìn)LDLR表達(dá)，需進(jìn)一步澄清。IMM-H007是一種新型AMPK激動(dòng)劑，代謝后生成活性形式H007-M1，可激活A(yù)MPK并改善代謝疾�。ㄈ绺沃咀冃�、炎癥）。前期研究表明其可能改善動(dòng)脈粥樣硬化，但具體對(duì)膽固醇和甘油三酯代謝的調(diào)控機(jī)制尚不明確。
研究結(jié)果
1.IMM-H007通過激活A(yù)MPKα調(diào)節(jié)LDLR
將Apoe-/-小鼠進(jìn)行高脂肪、高膽固醇（HFHC）飲食以誘導(dǎo)高膽固醇血癥，與HFHC組相比，IMM-H007 治療組小鼠體重增長顯著降低，血清 TC、非HDL膽固醇以及甘油三酯水平顯著降低；此外HFHC-H007組動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成得到抑制。接著利用Ldlr-/-小鼠結(jié)合HFC飲食誘導(dǎo)高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果顯示IMM-H007對(duì)Ldlr-/-小鼠中的TC、非HDL膽固醇或HDL-膽固醇沒有顯著影響，表明IMM-H007可能通過LDLR改善膽固醇水平。此外，IMM-H007治療顯著降低血清TG水平，抑制主動(dòng)脈斑塊形成以及提升斑塊穩(wěn)定性。這些數(shù)據(jù)表明，雖然IMM-H007對(duì)膽固醇的調(diào)節(jié)似乎是LDLR依賴性的，但其他LDLR非依賴性機(jī)制可能有助于斑塊改善。體內(nèi)外檢測發(fā)現(xiàn)IMM-H007上調(diào) LDLR 蛋白表達(dá)，抑制AMPKα1和AMPKα2可阻斷IMM-H007誘導(dǎo)的LDLR表達(dá)，而對(duì)AMPKγ和AMPKβ的抑制不影響LDLR水平，表明IMM-H007通過激活A(yù)MPKα1/2增加LDLR穩(wěn)定性。
1.IMM-H007通過激活A(yù)MPKα調(diào)節(jié)LDLR
將Apoe-/-小鼠進(jìn)行高脂肪、高膽固醇（HFHC）飲食以誘導(dǎo)高膽固醇血癥，與HFHC組相比，IMM-H007 治療組小鼠體重增長顯著降低，血清 TC、非HDL膽固醇以及甘油三酯水平顯著降低；此外HFHC-H007組動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成得到抑制。接著利用Ldlr-/-小鼠結(jié)合HFC飲食誘導(dǎo)高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果顯示IMM-H007對(duì)Ldlr-/-小鼠中的TC、非HDL膽固醇或HDL-膽固醇沒有顯著影響，表明IMM-H007可能通過LDLR改善膽固醇水平。此外，IMM-H007治療顯著降低血清TG水平，抑制主動(dòng)脈斑塊形成以及提升斑塊穩(wěn)定性。這些數(shù)據(jù)表明，雖然IMM-H007對(duì)膽固醇的調(diào)節(jié)似乎是LDLR依賴性的，但其他LDLR非依賴性機(jī)制可能有助于斑塊改善。體內(nèi)外檢測發(fā)現(xiàn)IMM-H007上調(diào) LDLR 蛋白表達(dá)，抑制AMPKα1和AMPKα2可阻斷IMM-H007誘導(dǎo)的LDLR表達(dá)，而對(duì)AMPKγ和AMPKβ的抑制不影響LDLR水平，表明IMM-H007通過激活A(yù)MPKα1/2增加LDLR穩(wěn)定性。
IMM-H007誘導(dǎo)的LDLR蛋白水平升高依賴于AMPKα1/2
2.IMM-H007通過激活A(yù)MPKα促進(jìn)肝臟膽固醇和甘油三酯代謝
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IMM-H007通過激活A(yù)MPKα1/2，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子CREB1與SENP1啟動(dòng)子結(jié)合，上調(diào)SENP1表達(dá)。SENP1通過去除IDOL的SUMO化修飾，加速IDOL降解，解除其對(duì)LDLR的泛素化降解作用，從而增加LDLR蛋白穩(wěn)定性，最終提升肝細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取能力。膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸是其從體內(nèi)消除的主要機(jī)制，為進(jìn)一步闡明IMM-H007對(duì)攝取后肝臟膽固醇代謝的影響，研究人員分析了膽汁酸代謝途徑的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，發(fā)現(xiàn)IMM-H007通過激活A(yù)MPKα1，抑制肝內(nèi)法尼醇X受體（FXR）及其下游小異源二聚體伴侶蛋白（SHP）的表達(dá)，解除對(duì)膽汁酸合成關(guān)鍵酶CYP7A1和CYP27A1的抑制，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸排出，從而增強(qiáng)肝臟膽固醇代謝。IMM-H007通過激活A(yù)MPKα1/2，上調(diào)脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯水解為脂肪酸，減少肝內(nèi)脂質(zhì)沉積，改善肝脂肪變性，且該作用依賴于AMPKα1/2的激活。
IMM-H007通過激活A(yù)MPKα1-FXR通路促進(jìn)肝臟膽固醇代謝
3.肝細(xì)胞特異性Ampkα1/2缺乏阻止IMM-H007誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化改善
為進(jìn)一步研究肝臟AMPKα在IMM-H007治療動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，研究人員通過尾靜脈注射AAV-PCSK9并喂食高脂高膽固醇膽汁酸飲食（HF/HC/BS）16周，誘導(dǎo)hAmpka KO小鼠動(dòng)脈粥樣硬化。IMM-H007治療適度降低血清中TC和非HDL膽固醇，同時(shí)顯著降低甘油三酯水平，顯著減少了主動(dòng)脈表面病變以及竇病變數(shù)量，然而，肝細(xì)胞特異性Ampka1/2缺乏消除了上述數(shù)量的減少。此外，肝細(xì)胞特異性Ampka1/2缺乏不影響IMM-H007對(duì)壞死核心或纖維帽面積或膠原含量的影響。綜上所述，IMM-H007抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積主要依賴于肝臟Ampka1/2的表達(dá)，盡管如此，IMM-H007似乎也通過獨(dú)立于AMPK的機(jī)制來調(diào)節(jié)斑塊穩(wěn)定性。進(jìn)一步研究顯示H007-M1主要通過增加ABCA1/G1表達(dá)和促進(jìn)膽固醇流出來減少源自巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的泡沫細(xì)胞的形成。
為進(jìn)一步研究肝臟AMPKα在IMM-H007治療動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，研究人員通過尾靜脈注射AAV-PCSK9并喂食高脂高膽固醇膽汁酸飲食（HF/HC/BS）16周，誘導(dǎo)hAmpka KO小鼠動(dòng)脈粥樣硬化。IMM-H007治療適度降低血清中TC和非HDL膽固醇，同時(shí)顯著降低甘油三酯水平，顯著減少了主動(dòng)脈表面病變以及竇病變數(shù)量，然而，肝細(xì)胞特異性Ampka1/2缺乏消除了上述數(shù)量的減少。此外，肝細(xì)胞特異性Ampka1/2缺乏不影響IMM-H007對(duì)壞死核心或纖維帽面積或膠原含量的影響。綜上所述，IMM-H007抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積主要依賴于肝臟Ampka1/2的表達(dá)，盡管如此，IMM-H007似乎也通過獨(dú)立于AMPK的機(jī)制來調(diào)節(jié)斑塊穩(wěn)定性。進(jìn)一步研究顯示H007-M1主要通過增加ABCA1/G1表達(dá)和促進(jìn)膽固醇流出來減少源自巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的泡沫細(xì)胞的形成。
肝細(xì)胞Ampka1/2缺陷阻斷IMM-H007抗動(dòng)脈粥樣硬化作用
研究結(jié)論
本研究揭示了IMM-H007對(duì)高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的抑制作用機(jī)制：一方面調(diào)節(jié)AMPKα1/2-LDLR信號(hào)通路以改善膽固醇攝取;另一方面通過AMPKα1-FXR-CYP7A1/CYP27A1通路促進(jìn)肝臟膽固醇流出; 其次通過激活A(yù)MPKα1/2−ATGL通路調(diào)節(jié)TG代謝。
本研究揭示了IMM-H007對(duì)高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的抑制作用機(jī)制：一方面調(diào)節(jié)AMPKα1/2-LDLR信號(hào)通路以改善膽固醇攝取;另一方面通過AMPKα1-FXR-CYP7A1/CYP27A1通路促進(jìn)肝臟膽固醇流出; 其次通過激活A(yù)MPKα1/2−ATGL通路調(diào)節(jié)TG代謝。
標(biāo)簽：
動(dòng)脈粥樣硬化
AAV-PCSK9
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