代謝與神經(jīng)疾病關(guān)鍵靶點(diǎn)GHSR1a的介紹及相關(guān)藥物研發(fā)
生長激素促分泌素受體1a（GHSR1a），又名饑餓素受體（Ghrelin receptor），是一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的A類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其天然配體是由胃產(chǎn)生的胃饑餓素（Ghrelin）。GHSR1a參與調(diào)控食欲、能量代謝、情緒、記憶等多種生理功能，是開發(fā)治療代謝性疾病以及神經(jīng)精神疾病的重要藥物靶點(diǎn)，針對該GPCR的藥物研究有望為相關(guān)疾病提供新療法。
GHSR1a受體信號通路
GHSR1a介導(dǎo)的信號通路分Ghrelin依賴與非依賴兩種。如下圖所示：
GHSR1a受體信號通路
GHSR1a介導(dǎo)的信號通路分Ghrelin依賴與非依賴兩種。如下圖所示：
無Ghrelin時(shí)：經(jīng)Gi/o通路 → 抑制突觸前Ca²⁺內(nèi)流 → 減少GABA釋放及抑制性突觸電流（IPSCs）
有Ghrelin時(shí)：
Gq通路：激活PLC → IP₃ → Ca²⁺↑ → 觸發(fā)PKC、CaMKII、AMPK
Gi/o通路：誘導(dǎo)PI3K → 激活PKC-ERK 或 PI3K-AKT
β-arrestin通路：直接激活A(yù)KT/ERK
GHSR1a受體生理功能
GHSR1a作為一種關(guān)鍵的G蛋白偶聯(lián)受體，在多個(gè)生理過程中發(fā)揮作用，其核心功能包括：
生長激素分泌調(diào)節(jié)：
GHSR1a作為胃饑餓素（ghrelin）的關(guān)鍵受體，介導(dǎo)ghrelin促進(jìn)垂體釋放生長激素（GH）的過程。這一機(jī)制對機(jī)體生長發(fā)育和代謝平衡至關(guān)重要�；诖�，GHSR1a激動劑可通過刺激GH釋放，臨床應(yīng)用于治療生長激素缺乏癥。
能量代謝與食欲調(diào)節(jié)：
GHSR1a是能量平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子：胃饑餓素（ghrelin）通過激活該受體增加食欲并促進(jìn)脂肪儲存。在禁食狀態(tài)下，GHSR1a的組成型活性可進(jìn)一步驅(qū)動食欲增強(qiáng)，表明其在維持能量穩(wěn)態(tài)中具有核心作用。
情緒與焦慮調(diào)控：
近年研究發(fā)現(xiàn)，GHSR1a在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（VMH）的αCaMKII神經(jīng)元中異�；钴S，慢性壓力會誘導(dǎo)該區(qū)域GHSR1a表達(dá)激增（壓力暴露6天后達(dá)峰值），且表達(dá)上調(diào)與焦慮行為發(fā)展同步，人為增加GHSR1a表達(dá)的小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的焦慮樣行為。這一機(jī)制表明GHSR1a是治療焦慮障礙的潛在靶點(diǎn)。
神經(jīng)保護(hù)與疾病關(guān)聯(lián)：
在阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中，GHSR1a的表達(dá)異常與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。例如，帕金森病患者腦內(nèi)GHSR1a表達(dá)顯著降低，其活性變化可能通過影響多巴胺能神經(jīng)元功能參與疾病病理機(jī)制。
此外，GHSR1a還參與調(diào)控抗凋亡過程、心血管功能及免疫穩(wěn)態(tài)，并調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與炎癥反應(yīng)等生理活動。
有Ghrelin時(shí)：
Gq通路：激活PLC → IP₃ → Ca²⁺↑ → 觸發(fā)PKC、CaMKII、AMPK
Gi/o通路：誘導(dǎo)PI3K → 激活PKC-ERK 或 PI3K-AKT
β-arrestin通路：直接激活A(yù)KT/ERK
GHSR1a受體生理功能
GHSR1a作為一種關(guān)鍵的G蛋白偶聯(lián)受體，在多個(gè)生理過程中發(fā)揮作用，其核心功能包括：
生長激素分泌調(diào)節(jié)：
GHSR1a作為胃饑餓素（ghrelin）的關(guān)鍵受體，介導(dǎo)ghrelin促進(jìn)垂體釋放生長激素（GH）的過程。這一機(jī)制對機(jī)體生長發(fā)育和代謝平衡至關(guān)重要�；诖�，GHSR1a激動劑可通過刺激GH釋放，臨床應(yīng)用于治療生長激素缺乏癥。
能量代謝與食欲調(diào)節(jié)：
GHSR1a是能量平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子：胃饑餓素（ghrelin）通過激活該受體增加食欲并促進(jìn)脂肪儲存。在禁食狀態(tài)下，GHSR1a的組成型活性可進(jìn)一步驅(qū)動食欲增強(qiáng)，表明其在維持能量穩(wěn)態(tài)中具有核心作用。
情緒與焦慮調(diào)控：
近年研究發(fā)現(xiàn)，GHSR1a在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（VMH）的αCaMKII神經(jīng)元中異�；钴S，慢性壓力會誘導(dǎo)該區(qū)域GHSR1a表達(dá)激增（壓力暴露6天后達(dá)峰值），且表達(dá)上調(diào)與焦慮行為發(fā)展同步，人為增加GHSR1a表達(dá)的小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的焦慮樣行為。這一機(jī)制表明GHSR1a是治療焦慮障礙的潛在靶點(diǎn)。
神經(jīng)保護(hù)與疾病關(guān)聯(lián)：
在阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中，GHSR1a的表達(dá)異常與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。例如，帕金森病患者腦內(nèi)GHSR1a表達(dá)顯著降低，其活性變化可能通過影響多巴胺能神經(jīng)元功能參與疾病病理機(jī)制。
此外，GHSR1a還參與調(diào)控抗凋亡過程、心血管功能及免疫穩(wěn)態(tài)，并調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與炎癥反應(yīng)等生理活動。
GHSR1a反向激動劑通過阻斷該受體活性，可調(diào)節(jié)多種生理功能，如上圖所示。
GHSR1a受體相關(guān)疾病
GHSR1a受體功能異常與多種疾病有關(guān)，主要包括：
生長發(fā)育異常：GHSR1a受體直接調(diào)控生長激素分泌，其功能異常可引發(fā)生長發(fā)育障礙。
代謝性疾�。�GHSR1a 受體異�？蓪�(dǎo)致Ghrelin信號的失調(diào)，進(jìn)而擾亂食欲調(diào)控與能量代謝，參與肥胖及糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生。
神經(jīng)精神疾病：GHSR1a受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中廣泛表達(dá)，其功能異常可能參與抑郁、焦慮等精神神經(jīng)疾病的發(fā)病機(jī)制。
GHSR1a相關(guān)藥物研發(fā)
Anamorelin：
Anamorelin是一種口服活性的GHSR1a受體激動劑，可促進(jìn)食欲、增加體重，并能刺激生長激素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的分泌，適用于厭食癥及癌癥惡病質(zhì)的相關(guān)研究。
Macimorelin：
Macimorelin是一種具有口服活性的GHSR1a受體激動劑，可通過刺激生長激素（GH）釋放，適用于成人生長激素缺乏癥（AGHD）及癌癥厭食-惡病質(zhì)綜合征（CACS）的相關(guān)研究。
JMV 2959：
JMV 2959 是一種GHSR1a受體拮抗劑，JMV 2959本身不誘導(dǎo)任何細(xì)胞內(nèi)鈣動員。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
GHSR1a受體相關(guān)疾病
GHSR1a受體功能異常與多種疾病有關(guān)，主要包括：
生長發(fā)育異常：GHSR1a受體直接調(diào)控生長激素分泌，其功能異常可引發(fā)生長發(fā)育障礙。
代謝性疾�。�GHSR1a 受體異�？蓪�(dǎo)致Ghrelin信號的失調(diào)，進(jìn)而擾亂食欲調(diào)控與能量代謝，參與肥胖及糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生。
神經(jīng)精神疾病：GHSR1a受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中廣泛表達(dá)，其功能異常可能參與抑郁、焦慮等精神神經(jīng)疾病的發(fā)病機(jī)制。
GHSR1a相關(guān)藥物研發(fā)
Anamorelin：
Anamorelin是一種口服活性的GHSR1a受體激動劑，可促進(jìn)食欲、增加體重，并能刺激生長激素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的分泌，適用于厭食癥及癌癥惡病質(zhì)的相關(guān)研究。
Macimorelin：
Macimorelin是一種具有口服活性的GHSR1a受體激動劑，可通過刺激生長激素（GH）釋放，適用于成人生長激素缺乏癥（AGHD）及癌癥厭食-惡病質(zhì)綜合征（CACS）的相關(guān)研究。
JMV 2959：
JMV 2959 是一種GHSR1a受體拮抗劑，JMV 2959本身不誘導(dǎo)任何細(xì)胞內(nèi)鈣動員。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
參考文獻(xiàn)
- Xiao X, Bi M, Jiao Q, Chen X, Du X, Jiang H. A new understanding of GHSR1a--independent of Ghrelin activation. Ageing Res Rev. 2020 Dec;64:101187. doi: 10.1016/j.arr.2020.101187. Epub 2020 Sep 29. PMID: 33007437.
- Xu H, Liu M, Jia X, Zhao S, Xia Y, Lu B, Yang F, Wang S, Jin L. Design, Biological Characterization, and Discovery of Capromorelin Derivatives as Oral Growth Hormone Secretagogue Receptor Type 1a Agonist for the Treatment of Growth Hormone Deficiency. J Med Chem. 2025 Mar 27;68(6):6766-6788. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c00217. Epub 2025 Mar 16. PMID: 40091212.
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