阿霉素Doxorubicin的作用機(jī)制及在腫瘤與納米載體研究等領(lǐng)域的應(yīng)用
Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）是一種從鏈霉菌（Streptomyces peucetius）中提取的抗生素，屬于蒽環(huán)類化合物。作為一種重要的研究工具，Doxorubicin被用于各種腫瘤和納米遞送系統(tǒng)的研究。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
一、Doxorubicin的作用機(jī)理
1.DNA 嵌入與拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅱ 抑制
Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）分子中的蒽環(huán)結(jié)構(gòu)能夠嵌入 DNA 雙鏈堿基對(duì)之間，破壞 DNA 的正常結(jié)構(gòu)和功能。同時(shí)，Doxorubicin可與拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅱ（Topoisomerase Ⅱ，Topo Ⅱ）結(jié)合形成穩(wěn)定的DOX-Topo Ⅱ-DNA 復(fù)合物，抑制 Topo Ⅱ 的正常功能。Topo Ⅱ 在 DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程中負(fù)責(zé)解開(kāi) DNA 雙鏈的拓?fù)鋵W(xué)纏繞，Doxorubicin干擾其功能后，可抑制有絲分裂并引起細(xì)胞凋亡[1]。
圖1. Doxorubicin結(jié)構(gòu)圖
2. 產(chǎn)生活性氧（ROS）
Doxorubicin（阿霉素，Adriamycin，AbMole，M1969）在細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程中，可通過(guò)單電子還原反應(yīng)產(chǎn)生大量 ROS，如超氧陰離子、過(guò)氧化氫和羥自由基等[2]。ROS 的大量生成會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)失衡，引起脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)和 DNA 氧化損傷。此外，ROS 還可激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號(hào)通路，如 JNK、p38 MAPK 等信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.破壞線粒體功能
Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）能夠進(jìn)入線粒體，干擾其正常功能。它會(huì)破壞線粒體的膜電位，抑制線粒體的呼吸鏈功能，導(dǎo)致ATP合成減少。線粒體功能障礙會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡[3]。
4.影響細(xì)胞周期
Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）能夠影響腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程，由于其對(duì) DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的干擾，處于 S 期的細(xì)胞在進(jìn)行 DNA 合成時(shí)受到阻礙，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在 S 期。同時(shí)，DNA 損傷引發(fā)的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激活，會(huì)使細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin - dependent kinases，CDKs）活性受到抑制，進(jìn)而使細(xì)胞無(wú)法順利從 G2 期進(jìn)入 M 期，造成 G2/M 期阻滯 。細(xì)胞周期的阻滯使得腫瘤細(xì)胞無(wú)法正常分裂增殖，并導(dǎo)致細(xì)胞死亡[4]。
二、應(yīng)用領(lǐng)域
1.腫瘤研究
作為一款經(jīng)典的腫瘤相關(guān)抗生素，Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）已被用于多種腫瘤的研究，特別是關(guān)于乳腺癌、血液瘤、骨肉瘤的研究。Doxorubicin可在多種動(dòng)物移植瘤模型中表現(xiàn)出較好的抑瘤性能。Doxorubicin還常被用于探索和其它多種抑制劑之間的協(xié)同作用，例如與Paclitaxel（AbMole，M1970）、Docetaxel（AbMole，M1940）的聯(lián)合。在免疫相關(guān)研究中，Doxorubicin 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，釋放腫瘤相關(guān)抗原，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如 PD-1/PD-L1 抑制劑）聯(lián)合使用，研究人員可觀察腫瘤細(xì)胞抗原呈遞過(guò)程、免疫系統(tǒng)激活情況以及免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，探索腫瘤免疫調(diào)控的新機(jī)制[5]。
2.納米遞送研究
納米顆粒遞送系統(tǒng)是當(dāng)前腫瘤研究的熱點(diǎn)方向，多種納米顆粒如聚合物納米顆粒、磁性納米顆粒、金屬納米顆粒等被用于 Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）遞送研究[6]。聚合物納米顆�？赏ㄟ^(guò)調(diào)整聚合物組成和結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對(duì) Doxorubicin 的可控釋放�？蒲腥藛T通過(guò)設(shè)計(jì)不同結(jié)構(gòu)的聚合物納米顆粒，測(cè)定 Doxorubicin 在不同環(huán)境條件下的釋放速率和釋放量，研究化合物的釋放規(guī)律與納米顆粒結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。磁性納米顆粒在外加磁場(chǎng)作用下，可實(shí)現(xiàn)對(duì) Doxorubicin 的主動(dòng)靶向遞送，研究人員通過(guò)改變磁場(chǎng)強(qiáng)度、方向和作用時(shí)間，觀察納米顆粒在腫瘤組織中的富集情況，探索主動(dòng)靶向遞送的優(yōu)化策略。此外，pH 響應(yīng)型、溫度響應(yīng)型和光響應(yīng)型等智能響應(yīng)型納米顆粒，能依據(jù)腫瘤組織微環(huán)境特點(diǎn)或外界刺激精準(zhǔn)釋放 Doxorubicin，為研究刺激響應(yīng)和智能遞送系統(tǒng)提供了豐富素材。在檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)吞納米粒子時(shí)，由于Doxorubicin自帶熒光的特性，大大簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)難度，無(wú)需更換其它熒光染料，可直接孵育細(xì)胞并用Ex/Em = 488/595 nm的參數(shù)進(jìn)行熒光成像[7]。
3.鐵死亡研究
鐵死亡作為一種近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性死亡形式，其主要標(biāo)志是鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化增加。研究表明，Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡過(guò)程中，與鐵死亡機(jī)制存在關(guān)聯(lián)。經(jīng)過(guò)Doxorubicin 處理的細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)鐵離子水平的增高、脂質(zhì)過(guò)氧化的加劇、以及鐵死亡負(fù)調(diào)蛋白GPX4表達(dá)水平的降低，這表明Doxorubicin 也是一種有效的鐵死亡誘導(dǎo)劑[8]。
三、案例詳解
1.Biomaterials. 2012 Jun;33(17):4345-52
上述文章開(kāi)發(fā)了一種包裹Doxorubicin的抗HER2并由pH觸發(fā)的脂質(zhì)體囊泡，并且與不具備pH響應(yīng)性的脂質(zhì)體做了腫瘤抑制效果的對(duì)比。在皮下小鼠 BT474 異種移植模型上，pH 觸發(fā)的囊泡證明了對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的優(yōu)越控制（治療開(kāi)始后32 天后腫瘤體積減少 35% ）。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員還發(fā)現(xiàn)pH 觸發(fā)的脂質(zhì)體在降低 pH 值的情況下能可逆地進(jìn)行相分離，形成瞬時(shí)缺陷的界面邊界，導(dǎo)致包封的Doxorubicin快速釋放。以上設(shè)計(jì)中的負(fù)載對(duì)象Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）由AbMole提供。
圖1. The change in tumor volume, (Vt − Vo)/Vo × 100 with Vt the volume at time t and Vo the volume at t = 0, in a BT474 (A), (B) and SKBR3 (C) subcutaneous murine xenograft model[9].
2.ACS Appl Mater Interfaces. 2024 Feb 14;16(6):6868-6878
骨肉瘤 （OS） 被認(rèn)為是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性骨腫瘤類型。目前光動(dòng)力和放射性抑制等方法受限于腫瘤組織缺氧的微環(huán)境，難以取得預(yù)期效果�？蒲腥藛T在上述文章中報(bào)道了一種用于OS抑制的微藻藥物遞送系統(tǒng)（SpiD），并且利用該系統(tǒng)負(fù)載了Doxorubicin（DOX）。螺旋藻允許通過(guò)表面通道和靜電相互作用有效加載 DOX。在 650 nm 激光照射下，SpiD 通過(guò)光合作用實(shí)現(xiàn)高氧產(chǎn)生，并通過(guò)葉綠素輔助光敏化增強(qiáng)活性氧（ROS）生成，與釋放的 DOX 協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞。在上述研究中，實(shí)驗(yàn)人員選擇了由AbMole提供的DOX（阿霉素，Doxorubicin，AbMole，M1969）作為抗腫瘤抑制劑。
圖2. SpiD relieved intracellular hypoxia and promoted MNNG/HOS cell death[10]
參考文獻(xiàn)及鳴謝
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