他莫昔芬Tamoxifen的作用機制及在乳腺癌研究、基因編輯等中的應(yīng)用
雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）在動物的多種生理和病理過程中發(fā)揮重要作用，包括生殖、心血管保護、骨骼健康以及某些腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。Tamoxifen（他莫昔芬，AbMole，M7353）是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），可有效調(diào)節(jié)ER的活性，Tamoxifen在乳腺癌和基因編輯的研究中備受關(guān)注。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、Tamoxifen的作用機制
雌激素受體（Estrogen Receptor, ER）是細胞中的一種信號接收蛋白，可分為兩大類：經(jīng)典的核受體（ERα和ERβ）和膜受體（如GPER1、Gaq-ER和ER-X）。這些受體在細胞核、細胞質(zhì)和細胞膜中均有分布，通過不同的信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。ERα和ERβ是經(jīng)典的核受體（位于細胞核內(nèi)），它們通過與DNA上的雌激素應(yīng)答元件（ERE）結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。Tamoxifen（他莫昔芬，AbMole，M7353）對ERα和ERβ均有一定的親和力 ，但與ERα的結(jié)合更為緊密。在動物乳腺組織中，Tamoxifen-ER復(fù)合物主要表現(xiàn)為拮抗劑的作用，它能夠抑制雌激素與 ER的結(jié)合，從而阻斷雌激素介導(dǎo)的信號通路，抑制乳腺細胞的增殖。而在骨骼和子宮內(nèi)膜等其他組織中，Tamoxifen-ER復(fù)合物卻表現(xiàn)出激動劑的作用，促進細胞的生長和功能維持。在骨組織中，Tamoxifen-ER能夠維持骨密度[1]。在子宮內(nèi)膜中，Tamoxifen則可能刺激子宮內(nèi)膜細胞的增殖[2]。有文獻認為上述差異性可能是由于Tamoxifen誘導(dǎo)ER構(gòu)象變化的差異，以及不同組織細胞中共調(diào)節(jié)因子（co-regulators）的不同[3]。
圖 1. Mechanism of action of Tamoxifen.二、Tamoxifen的科研應(yīng)用
1. Tamoxifen用于腫瘤的研究
Tamoxifen（他莫昔芬，AbMole，M7353）對雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌細胞系具有顯著的抑制作用。例如Tamoxifen能夠抑制MCF-7人乳腺癌細胞的生長，阻滯細胞周期于G0/G1期，并誘導(dǎo)細胞凋亡[4]。其抑制作用具有時間和濃度依賴性，且能夠拮抗外源性雌激素對細胞的促生長作用。盡管Tamoxifen主要用于抑制ER陽性的乳腺癌，但在部分ER陰性的乳腺癌細胞系中也顯示出一定的抑制效果。并且Tamoxifen對腫瘤細胞的抑制還可能存在“非雌激素受體依賴性”機制。例如有研究發(fā)現(xiàn)，Tamoxifen在MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-453和SK-BR-3等ER陰性乳腺癌細胞系中也能夠誘導(dǎo)顯著的細胞凋亡。其機制可能涉及到Tamoxifen對Akt信號通路和蛋白磷酸酶 2A的抑制[5]。而在動物實驗中，Tamoxifen能夠降低實驗動物體內(nèi)的腫瘤生長因子（TSGF）和胰島素樣生長因子（IGF）的水平，同時提高性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的水平，進而限制游離雌二醇的可用性[6]。Tamoxifen還能通過抑制蛋白激酶C，阻礙腫瘤細胞的DNA合成[6]。
2. Tamoxifen用作基因編輯技術(shù)中的誘導(dǎo)劑
Tamoxifen（他莫昔芬，AbMole，M7353）在Cre/loxP系統(tǒng)中廣泛用于激活CreER重組酶，以實現(xiàn)時空特異性基因編輯。其原理如下：Cre重組酶具有可識別基因組中l(wèi)oxP位點并介導(dǎo)DNA重組的能力；ERT2則是一種經(jīng)過改造的雌激素受體配體結(jié)合域（LBD），喪失了內(nèi)源性雌激素結(jié)合能力；實驗人員將上述兩個蛋白形成嵌合體，即Cre-ERT2融合蛋白；該融合蛋白在缺少Tamoxifen或其代謝物4-羥基他莫昔芬（4-OHT，AbMole，M7839）時與HSP90（熱激蛋白90）結(jié)合，并滯留于胞質(zhì)中；在動物實驗中通過皮下注射或口服給藥的形式注射Tamoxifen，后者經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)變?yōu)?-OHT，4-OHT與Cre-ERT2結(jié)合導(dǎo)致其構(gòu)象改變，從而使Cre重組酶進入細胞核并啟動重組，即實現(xiàn)了前文所述的時空特異性基因編輯。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
圖 2. Principles of Inducible Cre-loxP mutation system[7].3. Tamoxifen用于骨質(zhì)疏松研究
Tamoxifen（他莫昔芬，AbMole，M7353）在某些組織中能夠促進骨形成和抑制骨吸收。在乳腺癌動物模型中，由于卵巢功能衰竭以及使用芳香化酶抑制劑等，實驗動物往往表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松的增加。Tamoxifen能增加骨密度，降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險。這主要是得益于Tamoxifen能夠影響成骨細胞和破骨細胞的活性，進而調(diào)節(jié)骨代謝，有助于增加和穩(wěn)定骨密度，對骨骼起到一定的保護作用。
三、范例詳解
1. Nature. 2020 Dec;588(7839):664-669.
韓國浦項科技大學(xué)的研究團隊在上述頂級期刊《Nature》中探究了膀胱類器官（bladder assembloids）的構(gòu)建，并發(fā)現(xiàn)這些類器官能夠模擬膀胱組織的再生和癌癥發(fā)展的過程。研究人員通過將膀胱干細胞與多種基質(zhì)細胞組合，構(gòu)建了具有空間組織結(jié)構(gòu)的多層膀胱類器官。這些類器官不僅在結(jié)構(gòu)上類似于真實的膀胱組織，而且在基因表達和細胞組成上也與成熟的成體器官高度相似。上述文章為研究膀胱組織的再生和癌癥發(fā)展提供了一個新的模型系統(tǒng)。在實驗中，科研人員使用了由AbMole提供的三個產(chǎn)品：其中Tamoxifen（他莫昔芬，AbMole，M7353）被實驗人員用于構(gòu)建可控的基因重組工具。具體來說，研究人員利用了 Rainbow 小鼠模型，通過 Tamoxifen 誘導(dǎo)Cre重組酶的活性，從而實現(xiàn)對特定基因的敲除或激活。這種技術(shù)允許研究人員在活體動物中進行精確的基因操作，以便研究特定基因在膀胱再生和癌癥發(fā)展中的作用。此外，在類器官的培養(yǎng)中，實驗人員還使用了來自AbMole的Y-27632（AbMole，M1817）另外，研究團隊為了探究Hedgehog信號通路在上述類器官癌變模型中的功能，使用了Hedgehog抑制劑--Vismodegib（GDC-0449，AbMole，M1713）[8]。
圖 3. Bladder assembloids mimic the pathophysiology and represent tissue dynamics during urinary tract infection[8].
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參考文獻及鳴謝
[1] Ghadier Matariek, John Oluwafemi Teibo, Kholoud Elsamman, et al., Tamoxifen: The Past, Present, and Future of a Previous Orphan Drug, European Journal of Medical and Health Sciences 4(3) (2022) 1-10.
[2] Kouhen Fadila, Rais Fadoua, Benhmidou Naoual, et al., Tamoxifen Treatment and Risk of Endometrial Cancer: An Overview, J. of Health Science 4(1) (2016).
[3] V. C. Jordan, Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer, British journal of pharmacology 147 Suppl 1(Suppl 1) (2006) S269-76.
[4] 高德宗, 高華, 郭秀會, et al., 他莫昔芬與γ-干擾素聯(lián)合抗人乳腺癌細胞株的作用及其機制研究, 中國普通外科雜志 16(11) 14-108.
[5] C. Y. Liu, M. H. Hung, D. S. Wang, et al., Tamoxifen induces apoptosis through cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A-dependent phospho-Akt inactivation in estrogen receptor-negative human breast cancer cells, Breast cancer research : BCR 16(5) (2014) 431.
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[7] E. Kim, S. Choi, B. Kang, et al., Creation of bladder assembloids mimicking tissue regeneration and cancer, Nature 588(7839) (2020) 664-669.
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