抑制劑Nivolumab的作用原理及在抗腫瘤中的應用

Nivolumab作為一種免疫檢查點抑制劑，自問世以來在科研領(lǐng)域引發(fā)了廣泛而深入的研究。Nivolumab通過阻斷免疫檢查點PD-1（即程序性死亡受體1，CD279）信號通路，起到了重塑機體免疫平衡、激活免疫細胞抗腫瘤活性的作用。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。

一、Nivolumab（BMS-936558）的作用原理
免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中用于調(diào)節(jié)T細胞活性的分子機制，其主要功能是防止免疫反應過度，維持免疫耐受。免疫檢查點分子包括CTLA-4、PD-1、PD-L1等。在眾多免疫細胞亞群中，細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）是直接殺傷腫瘤的關(guān)鍵效應細胞。腫瘤細胞表面往往會高表達PD -L1，并通過PD-L1與CTL表面的PD-1結(jié)合，抑制CTL的殺傷功能。Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）是一種靶向PD-1的免疫球蛋白G4單克隆抗體。Nivolumab 能夠結(jié)合PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號軸，解除免疫抑制，使CTL重新獲得對腫瘤細胞的識別和殺傷能力。此外，Nivolumab還能夠影響輔助性 T 細胞（Th）亞群的平衡，Nivolumab可促進Th1型細胞因子的分泌，增強細胞免疫應答，同時抑制Th2型免疫反應，減少免疫抑制環(huán)境的形成。這種機制有助于打破腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，使免疫系統(tǒng)更有效地攻擊腫瘤細胞^[1]。

圖 1.免疫檢查點及其抑制劑^[2]

二、Nivolumab（BMS-936558）的研究應用
Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）可用于多種腫瘤的抑制，例如黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、食管癌、肝細胞癌^[3]。Nivolumab也是聯(lián)合抑制策略研究中常用的生物活性分子，例如Nivolumab 與伊匹木單抗（Ipilimumab，一種 CTLA-4 抑制劑）的聯(lián)合應用在黑色素瘤治療中取得了顯著成果^[4]。在肺癌研究中，Nivolumab 與多種抑制劑之間都表現(xiàn)出了協(xié)同增效的作用，例如Nivolumab聯(lián)合Cisplatin（順鉑）的抑制方案，較單一處理組顯著延長了非小細胞肺癌小鼠的生存曲線^{[5, 6]}。此外，Nivolumab與其他靶向抑制劑如小分子酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合研究也在進行中。通過同時阻斷腫瘤細胞的多個關(guān)鍵信號通路以及激活免疫系統(tǒng)，有望進一步提高抑制效果^{[7, 8]}。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

三、范例詳解
Mol Cell Probes. 2023 Dec;72:101925.
西南醫(yī)科大學，清邁大學的研究團隊在上述文章中發(fā)現(xiàn)了黑色素瘤對PD-1抑制劑耐藥的新型生物標志物。研究表明，CD3ζ在PD-L1陰性（IHC PD-L1⁽⁻⁾）的黑色素瘤細胞中顯著下調(diào)，低表達CD3ζ與較差的預后、更低的腫瘤免疫浸潤水平以及對PD-1抑制劑（如Nivolumab）的耐藥高度相關(guān)。通過體內(nèi)外實驗，實驗人員進一步證實：補充CD3ζ可增強Nivolumab對耐藥黑色素瘤的殺傷效果。由AbMole提供的Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）在上述實驗中起到了重要的作用，實驗人員通過逐步增加Nivolumab濃度的方式處理B16–F10細胞，建立Nivolumab耐藥細胞系（B16–F10R）。

圖 2. Increase CD3ζ can potentiates anti-PD-1 treatment efficacy^[9].

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參考文獻及鳴謝
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