DSS（葡聚糖硫酸鈉）誘導(dǎo)動(dòng)物結(jié)腸炎的造模原理及案例分享
結(jié)腸炎作為一種常見的腸道炎癥疾病，其病理機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫失衡、腸道屏障損傷、菌群紊亂等多個(gè)方面。在基礎(chǔ)研究中，構(gòu)建穩(wěn)定、可靠的動(dòng)物模型是解析疾病發(fā)生機(jī)制、探索干預(yù)靶點(diǎn)的重要工具。葡聚糖硫酸鈉（Dextran sulfate sodium salt, DSS，AbMole，M9443）是一種由葡聚糖經(jīng)硫酸酯化形成的聚陰離子化合物。DSS的出現(xiàn)為動(dòng)物結(jié)腸炎造模提供了強(qiáng)大工具，DSS可快速誘導(dǎo)出與結(jié)腸炎相似的病理特征，包括腸道黏膜充血、水腫、潰瘍形成、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及腹瀉、便血等癥狀。Dextran sulfate sodium salt可用于克羅恩�。–rohn’s disease，CD）、潰瘍型腸炎（Ulcerative colitis，UC）等炎癥性腸�。↖BD）在內(nèi)的多種模型的構(gòu)建。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
圖 1. DSS用于動(dòng)物結(jié)腸炎模型的構(gòu)建原理[1]
一、DSS（Dextran sulfate sodium salt）誘導(dǎo)動(dòng)物結(jié)腸炎的造模原理DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎的作用過(guò)程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)的協(xié)同作用：
1. DSS（葡聚糖硫酸鈉）誘導(dǎo)腸道屏障損傷
DSS（Dextran sulfate sodium salt, AbMole，M9443）作為一種高電荷的聚合物，可與腸黏膜上皮細(xì)胞表面的黏蛋白結(jié)合，破壞腸黏膜的完整性；同時(shí)，它能抑制腸上皮細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能受損，腸道通透性增加，使得腸道內(nèi)的菌群及其代謝產(chǎn)物（如脂多糖）易位至黏膜下層，觸發(fā)局部炎癥反應(yīng)[2]。
2. DSS（葡聚糖硫酸鈉）誘導(dǎo)免疫炎癥激活
DSS（Dextran sulfate sodium salt, AbMole，M9443）導(dǎo)致腸道屏障破壞后，腸道菌群及其產(chǎn)物通過(guò)模式識(shí)別受體（如 Toll 樣受體）激活腸道固有免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞），促使其釋放大量促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-1β、IL-18等）和趨化因子，招募中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)腸黏膜，形成級(jí)聯(lián)放大的炎癥反應(yīng)[3]。
3. DSS（葡聚糖硫酸鈉）誘導(dǎo)腸道菌群紊亂
DSS（Dextran sulfate sodium salt, AbMole，M9443）可直接影響腸道菌群的組成與結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致有益菌（如乳酸菌、雙歧桿菌）數(shù)量減少，有害菌過(guò)度增殖，菌群代謝產(chǎn)物失衡（如短鏈脂肪酸減少），進(jìn)一步加劇腸道炎癥和屏障損傷，形成 “屏障破壞-菌群紊亂-炎癥加重” 的惡性循環(huán)[4]。
4. DSS（葡聚糖硫酸鈉）的類肝素活性
DSS（Dextran sulfate sodium salt, AbMole，M9443）誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型還可能與其具有肝素類似的作用有關(guān)，DSS能抑制血液凝固、血小板聚集和增強(qiáng)纖維蛋白溶解，并誘導(dǎo)結(jié)腸黏膜組織缺氧[5]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
二、DSS（葡聚糖硫酸鈉）用于動(dòng)物結(jié)腸炎造模的注意事項(xiàng)
1. DSS（葡聚糖硫酸鈉）用于結(jié)腸炎造模的分子量和濃度選擇
DSS（葡聚糖硫酸鈉）的分子量是影響造模效果的重要因素。研究表明，分子量在36,000-50,000 Da的DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎的效果最為穩(wěn)定；低分子量DSS（如 4,000 Da）可能因腸道吸收過(guò)快而降低局部作用效果，高分子量DSS（如 500,000 Da）則由于分子量過(guò)高，難以通過(guò)黏膜屏障，無(wú)法有效誘導(dǎo)結(jié)腸炎[6]。一般使用40,000 Da的DSS可在小鼠中誘導(dǎo)出較為嚴(yán)重的炎癥性腸病（IBD）[7]。此外，DSS（葡聚糖硫酸鈉）的濃度直接決定炎癥的嚴(yán)重程度。急性模型通常采用2%-5% 的濃度，慢性模型多使用1%-3%的濃度[8]；此外，純度不足的DSS可能含有雜質(zhì)，干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因此需選擇高純度（如≥98%）的試劑[8]，如DSS（Dextran sulfate sodium salt, AbMole，M9443）。
2. 使用DSS（葡聚糖硫酸鈉）造模時(shí)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品系選擇
小鼠和大鼠是構(gòu)建結(jié)腸炎模型最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，其中C57BL/6小鼠對(duì)DSS（Dextran sulfate sodium salt, AbMole，M9443）敏感性較高，造模重復(fù)性好。例如C57BL/6N小鼠通過(guò)連續(xù)7周交替飲用含1% 的DSS的滅菌水，可以誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎模型[9]；BALB/c小鼠對(duì)DSS的敏感性適中，特別適合構(gòu)建慢性模型[10]。在以大鼠為模型進(jìn)行DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎造模時(shí)，可以選擇的譜系包括SD（Sprague-Dawley）大鼠和Wistar大鼠，其中Wistar大鼠對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎反應(yīng)較為穩(wěn)定，適合用于急性結(jié)腸炎模型的構(gòu)建。例如在一項(xiàng)研究中，Wistar大鼠通過(guò)自由飲用5% DSS的滅菌水7天，成功誘導(dǎo)了急性結(jié)腸炎模型[11]。SD大鼠也同樣適用于構(gòu)建結(jié)腸炎模型，而且由于其體型優(yōu)勢(shì)，有助于進(jìn)行腸道組織取樣和生理指標(biāo)檢測(cè)，適合用于需要長(zhǎng)期觀察或多次采樣的實(shí)驗(yàn)。值得注意的是，不管是大鼠還是小鼠均要選擇免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟的個(gè)體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。此外，斑馬魚等也可用于DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎造模，但需調(diào)整DSS（Dextran sulfate sodium salt）濃度和造模周期。在一項(xiàng)研究中，使用0.25%（w/v）的DSS溶液來(lái)誘導(dǎo)斑馬魚幼魚的中度腸炎，該濃度被證明能夠成功誘導(dǎo)腸道損傷，同時(shí)避免對(duì)斑馬魚造成過(guò)高的毒性[12]。
3. 造模指標(biāo)評(píng)估
在DSS（Dextran sulfate sodium salt, AbMole，M9443）誘導(dǎo)的過(guò)程中，可每日記錄動(dòng)物體重的變化（體重下降率是造模成功與否的重要指標(biāo)，通常急性結(jié)腸炎模型下降10%-20%）；還可以結(jié)合組織病理學(xué)檢查：在造模結(jié)束后處死動(dòng)物，取腸組織進(jìn)行HE 染色，觀察黏膜損傷、隱窩破壞、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度；分子生物學(xué)檢測(cè)也是常用的手段之一，例如可以檢測(cè)結(jié)腸組織中促炎細(xì)胞因子（如 TNF-α、IL-6）的 mRNA 或蛋白表達(dá)水平，評(píng)估炎癥激活程度；腸道通透性檢測(cè)則是DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型中最常用的評(píng)估方法，可通過(guò)灌胃熒光標(biāo)記的葡聚糖如FITC-葡聚糖，檢測(cè)血清中熒光強(qiáng)度以評(píng)估腸道屏障功能。
三、范例詳解
1. Cell Res. 2025 May 9. （PMID: 40341742.）
復(fù)旦大學(xué)、西湖大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在上述文章中探究了紅細(xì)胞中殘留的DNA（rbcDNA）在腫瘤早期檢測(cè)中的作用及機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在早期實(shí)體瘤個(gè)體中成熟紅細(xì)胞中存在獨(dú)特的DNA特征（命名為腫瘤相關(guān)rbcDNA），與健康個(gè)體相比，這些特征在特定基因組區(qū)域的測(cè)序讀數(shù)存在顯著變化，可實(shí)現(xiàn)高精度的早期癌癥檢測(cè)（如結(jié)直腸癌檢測(cè)靈敏度達(dá)94%、特異性達(dá)96%，且在肺癌、胃癌等多種癌癥中同樣有效）。此外，在腫瘤小鼠模型中也觀察到了腫瘤相關(guān)的 rbcDNA 特征，其中一些特征在小鼠和人類之間是保守的。研究人員還發(fā)現(xiàn)在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中的IL-18信號(hào)的慢性上調(diào)會(huì)促進(jìn)BM細(xì)胞（骨髓造血干細(xì)胞）中的DNA損傷，這有助于腫瘤相關(guān) rbcDNA 特征的形成，但上述過(guò)程需要實(shí)體瘤的存在。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中為了排除單獨(dú)的IL-18上調(diào)不會(huì)引起rbcDNA的產(chǎn)生，實(shí)驗(yàn)人員使用了由AbMole提供的DSS（Dextran sulfate sodium salt, AbMole，M9443）構(gòu)建了小鼠結(jié)腸炎模型（該疾病模型中動(dòng)物個(gè)體會(huì)持續(xù)產(chǎn)生高水平的IL-18），rbcDNA 特征分析表明，來(lái)自DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的rbcDNA與來(lái)自健康小鼠的rbcDNA相比，未見明顯差別，表明單獨(dú)的IL-18不足以誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的 rbcDNA 特征形成[13]。
圖 2. Predictive scores for DSS-treated mice and WT mice based on the linear SVC model[13]
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻(xiàn)及鳴謝
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