雙光子成像追蹤血管退化，揭示腦疾病干預(yù)新靶點(diǎn)

這項(xiàng)研究由北京腦科學(xué)與類腦研究所戈鵡平團(tuán)隊(duì)完成，核心成員包括高曉飛博士、陳行軍博士和博士研究生葉夢(mèng)。成果以《Reduction of neuronal activity mediated by blood-vessel regression in the adult brain》為題，于2025年7月發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然・通訊》（Nature Communications）上。研究整合了遺傳學(xué)、光學(xué)成像和跨物種驗(yàn)證等多學(xué)科技術(shù)，為腦血管可塑性研究開辟了新方向。

重要發(fā)現(xiàn)
01血管退化的動(dòng)態(tài)過(guò)程與成像技術(shù)突破
研究團(tuán)隊(duì)利用縱向活體成像技術(shù)對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠腦皮質(zhì)進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的追蹤。通過(guò)靜脈注射FITC-葡聚糖標(biāo)記血流，結(jié)合雙光子顯微鏡實(shí)時(shí)觀測(cè)，發(fā)現(xiàn)約0.34%/周的微血管會(huì)發(fā)生永久性功能喪失。

血流阻塞后，血管退化分為三個(gè)階段：
血流中斷：約75%的阻塞血管在1周內(nèi)恢復(fù)血流，其余則永久閉塞。
細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)：內(nèi)皮細(xì)胞率先退縮（CD31標(biāo)記），周細(xì)胞（NG2DsRed標(biāo)記）隨后遷移或凋亡，最終膠質(zhì)終足（GFAP-GFP標(biāo)記）脫離。

T1型（70-80%）：無(wú)胞體的線狀結(jié)構(gòu)。
T2/T3型：含周細(xì)胞胞體。

高分辨率全腦掃描顯示退化血管廣泛分布于海馬（密度最高）、皮質(zhì)、丘腦等區(qū)域，且長(zhǎng)度隨物種增大（鼠22.4μmvs人39.4μm）。

Tak1敲除后神經(jīng)元活動(dòng)頻率下降49%（2.83→1.43次/分鐘）。

線粒體電鏡顯示突觸內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)紊亂，代謝組學(xué)檢測(cè)到TCA循環(huán)關(guān)鍵分子（丙酮酸、α-酮戊二酸）及谷氨酸顯著減少。

創(chuàng)新與亮點(diǎn)
01技術(shù)突破：長(zhǎng)時(shí)程活體成像揭示未知?jiǎng)討B(tài)
首次實(shí)現(xiàn)成年大腦血管數(shù)月級(jí)追蹤：結(jié)合轉(zhuǎn)基因標(biāo)記（Cdh5-CreER::Ai6::NG2DsRedBAC）和雙光子顯微鏡，突破傳統(tǒng)靜態(tài)觀察局限，捕捉血管退化全流程。

跨尺度成像整合：從微米級(jí)細(xì)胞事件（如周細(xì)胞遷移）到全腦血管分布（組織透明化技術(shù)），構(gòu)建首張退化血管三維圖譜。

提出阿爾茨海默癥潛在干預(yù)路徑：退化血管密度隨年齡增長(zhǎng)，靶向延緩?fù)嘶�或可維持神經(jīng)元功能。

總結(jié)與展望
本研究通過(guò)創(chuàng)新成像技術(shù)首次揭示成年大腦血管自發(fā)退化的動(dòng)態(tài)規(guī)律及其對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的抑制作用，確立了神經(jīng)血管單元中"血管退化-代謝障礙-神經(jīng)元抑制"的因果鏈條。

未來(lái)工作需進(jìn)一步探索：
血管退化是否直接驅(qū)動(dòng)神經(jīng)退行性疾��；
如何通過(guò)調(diào)控VEGF等分子延緩?fù)嘶�進(jìn)程；
開發(fā)無(wú)創(chuàng)人腦血管動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)技術(shù)。

該成果為理解腦衰老、阿爾茨海默癥等疾病的血管機(jī)制開辟了新視角，也為神經(jīng)血管保護(hù)策略提供了科學(xué)依據(jù)。

DOI:10.1038/s41467-025-60308-0.