抗炎生物可降解藥物貼片對術(shù)后心房顫動的預(yù)防作用

研究背景：

術(shù)后心房顫動（POAF）作為最常見的繼發(fā)性心房顫動類型，多在術(shù)后三天內(nèi)發(fā)生，會顯著增加中風(fēng)、心力衰竭及死亡等不良心血管事件風(fēng)險。其在心臟手術(shù)中發(fā)生率約30%，非心臟手術(shù)中為 0.4%-15%，炎癥和氧化應(yīng)激是重要驅(qū)動因素。

現(xiàn)有納米顆粒、水凝膠等藥物遞送方式因心臟動態(tài)特性，難以實(shí)現(xiàn)心房區(qū)域精準(zhǔn)給藥。而貼片憑借薄片形態(tài)易貼合、穩(wěn)定性強(qiáng)的優(yōu)勢成為更優(yōu)選擇。據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)制備兼具可降解性與適配機(jī)械性能的載藥心房貼片，以交聯(lián)聚乳酸 - 聚乙二醇 - 聚乳酸（PEL）共聚物為載體，可在心臟手術(shù)后原位植入。

穿心蓮內(nèi)酯（Andr）作為傳統(tǒng)中藥穿心蓮的活性成分，在心臟保護(hù)中具有明確作用，可通過阻斷 MAPK信號通路抑制心肌肥厚、調(diào)節(jié)鈣通道與鉀電流保護(hù)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌梗死，同時通過激活Nrf2信號減少不良心臟重構(gòu)等。本研究通過負(fù)載Andr實(shí)現(xiàn)心房區(qū)域精準(zhǔn)遞藥防治 POAF。

基于此，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科電生理團(tuán)隊(duì)在Regenerative Biomaterials 雜志上發(fā)表了"Enhanced prevention on postoperative atrial fibrillation by using anti-inflammatory biodegradable drug patch"相關(guān)文章，選用無菌心包炎（SP）大鼠模型，該模型存在鈣處理異常且以局部炎癥為特征，與臨床胸部手術(shù)場景高度契合，更符合局部精準(zhǔn)治療需求。研究指出心包內(nèi)少量血液可通過引發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心房脂質(zhì)過氧化、線粒體功能障礙及鈣超載，最終誘發(fā)POAF，因此將鈣、炎癥和氧化應(yīng)激確定為潛在治療靶點(diǎn)，通過光學(xué)標(biāo)測技術(shù)檢測載藥貼片作用，建立氧化應(yīng)激與電生理 - 鈣信號關(guān)聯(lián)，為 POAF局部精準(zhǔn)防治提供新思路。

研究結(jié)果：

1. 負(fù)載Andr patch在體內(nèi)降低房顫易感性
SP模型大鼠術(shù)后 3 天經(jīng)50 Hz、1 mV 電壓起搏 30 秒后易誘發(fā)房顫，空白貼片組房顫誘發(fā)率也高，而 Andr patch組無持續(xù)性房顫。無創(chuàng) ECG 顯示與假手術(shù)（Sham）組相比， SP 組心率快、RR 間期短、QT 及 QTC 延長，Andr patch可緩解這些異常。體內(nèi)電標(biāo)測發(fā)現(xiàn) SP 和空白貼片組心房傳導(dǎo)異質(zhì)性顯著，考慮到四組大鼠心率不同可能影響傳導(dǎo)速度，我們后續(xù)將采用 Langendorff 灌流系統(tǒng)進(jìn)行離體光學(xué)標(biāo)測以檢測傳導(dǎo)速度，從而減少心率等其他因素的干擾。

圖1 負(fù)載 Andr patch治療可降低體內(nèi)房顫易感性

2. 負(fù)載 Andr patch對心房動作電位復(fù)極的影響
離體光學(xué)標(biāo)測流程見圖 2A。首先通過 burst 起搏記錄房性心律失常誘發(fā)率，結(jié)果顯示，SP 組和空白貼片組房顫及房速誘發(fā)率高，心房傳導(dǎo)速度（CV）降低，APD40-90 延長，激活時間縮短，AP 交替比率升高。負(fù)載Andr貼片可降低心律失常易感性，部分恢復(fù) CV，糾正 APD40-60 空間差異，延長激活時間，且 AP 交替比率較低，發(fā)揮抗心律失常作用。

圖2 負(fù)載 Andr patch對動作電位心房復(fù)極影響

3. 負(fù)載 Andr patch在體內(nèi)外均可減輕心房炎癥
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，SP 組和空白貼片組心房炎癥細(xì)胞多、M1 巨噬細(xì)胞浸潤、TNF-α 等炎癥因子高，Andr patch可緩解。體外實(shí)驗(yàn)顯示，含Andr 培養(yǎng)基可抑制 LPS+IFN-γ 誘導(dǎo)的 BMDMs 凋亡、M1 型極化及炎癥因子、ROS 釋放。

圖3 負(fù)載 Andr patch治療在體內(nèi)和體外均能減輕心房炎癥

4. 負(fù)載Andr patch在體內(nèi)外均可減輕氧化應(yīng)激損傷
DHE染色結(jié)果顯示：SP 組和空白貼片組大鼠左心房 ROS 水平顯著升高，抗氧化基因 NQO1、HMOX1 上調(diào)，負(fù)載 Andr patch可抑制這些變化，且其組 SOD2 表達(dá)更高，提示線粒體關(guān)鍵作用。體外實(shí)驗(yàn)選 1μg/mL LPS 刺激 HL-1 細(xì)胞，高濃度 Andr 可減輕 LPS 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡、ROS 升高及鈣異常，JC-1 檢測證實(shí)線粒體膜電位改善。

圖4 負(fù)載 Andr patch治療在體內(nèi)和體外均減輕氧化應(yīng)激損傷

5. 負(fù)載 Andr patch對心房鈣處理能力、心律失常交替及離體折返的影響
為探究左心房整體鈣變化，光學(xué)標(biāo)測顯示：SP 和空白貼片組 Ca²⁺處理時間（從 CaD40 到 CaD90）延長、鈣處理動力學(xué)的異質(zhì)性增加，CaT 激活時間縮短，CaT 交替比率升高。負(fù)載 Andr patch可逆轉(zhuǎn)這些變化。在整體組織層面，通過計(jì)算插入的 S2 刺激誘發(fā)的最大 CaT 振幅與前一個 S1 刺激誘發(fā)的 CaT 振幅之比，評估心房鈣處理能力。顯然，隨著 S1-S2 間期縮短，CaT 比率的恢復(fù)降低，且 CaT 比率恢復(fù)的變異系數(shù)（COV）升高。SP 和空白組鈣處理穩(wěn)定性下降，CaT 恢復(fù)動力學(xué)的空間異質(zhì)性被放大。Burst 起搏顯示負(fù)載 Andr貼片可降低房顫及房速誘發(fā)率，通過動作電位時相視頻觀察到伴隨心律失常發(fā)作的折返現(xiàn)象。

圖5 載 Andr patch對心房鈣處理能力、心律失常交替及離體折返的影響

結(jié)論：
綜上，研究表明，載 Andr patch通過調(diào)控炎癥微環(huán)境、ROS 平衡及鈣穩(wěn)態(tài)，對 SP 大鼠模型的POAF有效，該策略能減少藥量和肝腎副作用，為個性化醫(yī)療提供可能。

在 SP 大鼠模型中，可明顯看到負(fù)載 Andr patch對鈣處理異常和APD交替的改善作用。本研究是針對 POAF 的一次有意義嘗試，為心房局部給藥預(yù)防 POAF 這一全新未驗(yàn)證的用藥策略提供有力理論支持，也為其他心臟病研究提供新治療思路。此外，若倫理許可，需大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，還需改進(jìn)心房貼片材料，未來可拓展至其他心臟疾病研究。

圖6 通過調(diào)節(jié)ROS平衡和鈣信號，Andr-patch對POAF的治療作用