抑制劑Nivolumab的作用原理及在抗腫瘤中的應(yīng)用

Nivolumab作為一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，自問世以來在科研領(lǐng)域引發(fā)了廣泛而深入的研究。Nivolumab通過阻斷免疫檢查點(diǎn)PD-1（即程序性死亡受體1，CD279）信號通路，起到了重塑機(jī)體免疫平衡、激活免疫細(xì)胞抗腫瘤活性的作用。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、Nivolumab（BMS-936558）的作用原理
免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中用于調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性的分子機(jī)制，其主要功能是防止免疫反應(yīng)過度，維持免疫耐受。免疫檢查點(diǎn)分子包括CTLA-4、PD-1、PD-L1等。在眾多免疫細(xì)胞亞群中，細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）是直接殺傷腫瘤的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞表面往往會(huì)高表達(dá)PD -L1，并通過PD-L1與CTL表面的PD-1結(jié)合，抑制CTL的殺傷功能。Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）是一種靶向PD-1的免疫球蛋白G4單克隆抗體。Nivolumab 能夠結(jié)合PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號軸，解除免疫抑制，使CTL重新獲得對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力。此外，Nivolumab還能夠影響輔助性 T 細(xì)胞（Th）亞群的平衡，Nivolumab可促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的分泌，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，同時(shí)抑制Th2型免疫反應(yīng)，減少免疫抑制環(huán)境的形成。這種機(jī)制有助于打破腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，使免疫系統(tǒng)更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞^[1]。

圖 1.免疫檢查點(diǎn)及其抑制劑^[2]

二、Nivolumab（BMS-936558）的研究應(yīng)用
Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）可用于多種腫瘤的抑制，例如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、食管癌、肝細(xì)胞癌^[3]。Nivolumab也是聯(lián)合抑制策略研究中常用的生物活性分子，例如Nivolumab 與伊匹木單抗（Ipilimumab，一種 CTLA-4 抑制劑）的聯(lián)合應(yīng)用在黑色素瘤治療中取得了顯著成果^[4]。在肺癌研究中，Nivolumab 與多種抑制劑之間都表現(xiàn)出了協(xié)同增效的作用，例如Nivolumab聯(lián)合Cisplatin（順鉑）的抑制方案，較單一處理組顯著延長了非小細(xì)胞肺癌小鼠的生存曲線^{[5, 6]}。此外，Nivolumab與其他靶向抑制劑如小分子酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合研究也在進(jìn)行中。通過同時(shí)阻斷腫瘤細(xì)胞的多個(gè)關(guān)鍵信號通路以及激活免疫系統(tǒng)，有望進(jìn)一步提高抑制效果^{[7, 8]}。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

三、范例詳解
Mol Cell Probes. 2023 Dec;72:101925.
西南醫(yī)科大學(xué)，清邁大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在上述文章中發(fā)現(xiàn)了黑色素瘤對PD-1抑制劑耐藥的新型生物標(biāo)志物。研究表明，CD3ζ在PD-L1陰性（IHC PD-L1⁽⁻⁾）的黑色素瘤細(xì)胞中顯著下調(diào)，低表達(dá)CD3ζ與較差的預(yù)后、更低的腫瘤免疫浸潤水平以及對PD-1抑制劑（如Nivolumab）的耐藥高度相關(guān)。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)一步證實(shí)：補(bǔ)充CD3ζ可增強(qiáng)Nivolumab對耐藥黑色素瘤的殺傷效果。由AbMole提供的Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）在上述實(shí)驗(yàn)中起到了重要的作用，實(shí)驗(yàn)人員通過逐步增加Nivolumab濃度的方式處理B16–F10細(xì)胞，建立Nivolumab耐藥細(xì)胞系（B16–F10R）。

圖 2. Increase CD3ζ can potentiates anti-PD-1 treatment efficacy^[9].

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參考文獻(xiàn)及鳴謝
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