體鈣成像技術在觀察同伴獲得社交習得性恐懼的神經環(huán)路機制的應用

動物可通過觀察其他動物對威脅的反應來了解危險的來源（觀察性恐懼學習），同時將自己的風險降到最低,這種社交學習能力對于動物的生存至關重要。前扣帶皮層、背內側丘腦、基底外側杏仁核（BLA）和背內側前額葉皮層(dmPFC) 參與共情和效價評估等行為，其中dmPFC參與處理威脅信號做出決策的過程，并參與多種形式的社交行為。

2024年２月７日美國國家酒精濫用和酒精中毒研究所Andrew Holmes團隊揭示了通過觀察同伴獲得社交習得性威脅的神經環(huán)路機制。

1、dmPFC神經元編碼觀察性恐懼學習多個成分

在觀察性恐懼實驗中,“觀察者(Observer)”小鼠可從鄰近位置的透明屏幕看到“演示者(Demonstrator)”小鼠在聽到聲音線索后遭受電擊。經過１天訓練后“觀察者小鼠”在聽到聲音線索后僵直行為增加，dmPFC區(qū)域神經元活性顯著增加。在恐懼訓練期間光抑制dmPFC區(qū)域神經元活性后，“觀察者小鼠”在隨后的記憶提取實驗中并不表現(xiàn)出僵直行為增加，但在記憶提取階段抑制上述神經元群并不會影響“觀察者小鼠”的僵直行為，表明dmPFC參與觀察性恐懼學習的形成階段。

進一步通過在體鈣成像技術記錄到“觀察者小鼠”直接接受電擊與間接感受電擊后dmPFC區(qū)域響應的神經元群存在差異（盡管存在小部分重合）。在電擊訓練中存在僵直和運動兩種行為狀態(tài)（即僵直向運動轉變和運動向僵直轉變），大多數(shù)dmPFC神經元編碼其中一個行為狀態(tài)，小部分可同時編碼兩種行為狀態(tài)。編碼上述兩種狀態(tài)的神經元群在響應不同行為時表現(xiàn)相反的活性，即在僵直向運動轉變過程中活性增強，在運動向僵直轉變過程中活性減弱。這些結果表明dmPFC神經元編碼觀察性恐懼學習多個成分。

圖1：dmPFC神經元參與觀察性恐懼學習

2、dmPFC→l/ vlPAG環(huán)路調控觀察性恐懼

已有研究表明dmPFC可投射大腦多個區(qū)域，其中外側和腹外側中腦導水管周圍灰質(l/vlPAG)和BLA在行為決策、防御行為和恐懼行為編碼過程中具有完全相反的作用。病毒示蹤實驗揭示dmPFC→l/ vlPAG 和 dmPFC→BLA 兩個環(huán)路幾乎不存在重疊，即獨立的。光纖鈣成像記錄到“觀察者小鼠”看到“演示者”小鼠遭受電擊后dmPFC→l/ vlPAG活性增加，但dmPFC→BLA活性不變。此外，“觀察者小鼠”在聽到聲音線索后dmPFC→l/ vlPAG活性增加，dmPFC→BLA活性降低。在光激活dmPFC→l/ vlPAG環(huán)路后減弱僵直行為，抑制該環(huán)路增強僵直行為。意外的是，在記憶提取過程中抑制dmPFC→l/ vlPAG環(huán)路也會減弱僵直行為。

圖2、dmPFC→l/ vlPAG環(huán)路調控觀察性恐懼

3、dmPFC→l/ vlPAG環(huán)路的功能性輸入

基于dmPFC神經元編碼觀察性恐懼學習多個成分，研究人員推測dmPFC→l/ vlPAG環(huán)路接受不同的輸入調控不同的功能。病毒示蹤實驗發(fā)現(xiàn)dmPFC→l/ vlPAG環(huán)路接受多個腦區(qū)輸入，其中BLA和腹側海馬（vHPC）在觀察性恐懼實驗訓練中激活。光激活vHPC可引起dmPFC→l/ vlPAG的興奮性和抑制性反應，激活BLA僅引起前饋抑制作用。光激活vHPC→dmPFC→l/ vlPAG環(huán)路可降低觀察性恐懼實驗中的僵直行為，抑制該環(huán)路則促進僵直行為。抑制BLA→dmPFC→l/ vlPAG環(huán)路減弱僵直行為。

圖3：dmPFC→l/ vlPAG環(huán)路的功能性輸入

結論：本文通過觀察性恐懼學習實驗揭示了dmPFC作為關鍵中樞，接受來自于杏仁核和海馬輸入，并輸出到中腦PAG調控觀察性恐懼學習過程。

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