藍斑周圍NPY神經元抑制藍斑NE神經元活性發(fā)揮抗焦慮作用的研究
2025年７月２３日烏得勒支大學Frank J. Meye團隊在Science Advances雜志發(fā)表文章揭示藍斑周圍NPY神經元通過其受體Npy1r 抑制藍斑NE神經元活性發(fā)揮抗焦慮作用。
1、內源性NPY通過Npy1r抑制藍斑NE神經元活動
研究人員利用NPY-cre工具小鼠和Ai14報告小鼠進行雜交發(fā)現NPY陽性神經元主要位于NE神經元胞體附近，定義為藍斑周圍NPY神經元（peri-LC-NPY神經元）。病毒示蹤實驗發(fā)現藍斑NE神經元接受peri-LC-NPY神經元的局部投射，電生理實驗發(fā)現激活peri-LC-NPY神經元并不引起藍斑NE神經元抑制性突觸后電流或興奮性突觸后電流的變化，即peri-LC-NPY神經元不與藍斑NE神經元形成谷氨酸能或GABA能突觸連接。
原位雜交實驗發(fā)現藍斑NE神經元表達Npy1r 和 Npy2受體。離體腦片實驗發(fā)現外源性30 nM NPY可降低藍斑NE神經元放電活動，可被Npy1r拮抗劑所阻斷，而高濃度300 nM NPY可顯著增加藍斑NE神經元放電活動，可被Npy2r拮抗劑所阻斷，表明NPY可雙向調控藍斑NE神經元活動。利用NPY熒光探針發(fā)現激活peri-LC-NPY神經元可促進NPY的釋放，藍斑NE神經元動作電位發(fā)放減少，表明內源性NPY抑制藍斑NE神經元活動。進一步實驗發(fā)現使用谷氨酸能或GABA能受體拮抗劑并不會阻斷NPY對藍斑NE神經元的抑制作用。Npy1r拮抗劑，而不是Npy2r拮抗劑，可顯著阻斷NPY對藍斑NE神經元的抑制作用，這些結果表明內源性NPY通過Npy1r抑制藍斑NE神經元活動。
圖1、內源性NPY通過Npy1r抑制藍斑NE神經元活動
2、peri-LC-NPY神經元雙向調控焦慮樣行為
慢性激活peri-LC-NPY神經元在十字高架實驗中開放臂的停留時間增多，即存在抗焦慮作用，藍斑區(qū)域注射Npy1r拮抗劑可阻斷上述作用。在新奇抑制攝食試驗中慢性激活peri-LC-NPY神經元減少開始攝取食物的潛伏時間，食物攝入增多，抑制peri-LC-NPY神經元并不影響開始攝取食物的潛伏時間，但減少攝入量，表明peri-LC-NPY神經元雙向調控焦慮樣行為。
圖2、peri-LC-NPY神經元雙向調控焦慮樣行為
3、激活peri-LC-NPY神經元改善應激誘發(fā)的焦慮樣行為
重復足底電擊可增加小鼠藍斑NE神經元放電活動，十字高架實驗中開放臂的停留時間減少，引起焦慮樣行為。免疫熒光實驗發(fā)現重復足底電擊后小鼠peri-LC-NPY神經元激活的數量增多，電生理實驗發(fā)現peri-LC-NPY神經元放電頻率顯著增加。光纖鈣成像記錄系統觀察到重復足底電擊后小鼠藍斑區(qū)域NPY釋放增多�；瘜W激活peri-LC-NPY神經元可改善焦慮樣行為。
圖3、應激后peri-LC-NPY神經元放電頻率顯著增加
總結：
本文詳細的揭示了藍斑周圍NPY神經元調控NE神經元活動的分子機制，并進一步發(fā)現NPY神經元通過其受體Npy1r 抑制藍斑NE神經元活性發(fā)揮抗焦慮作用。
參考文獻：Riga et al., Sci. Adv. 11, eadq0011 (2025)，Neuropeptide Y neurons surrounding the locus coeruleus inhibit noradrenergic system activity to reduce anxiety
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