晝夜活動節(jié)律紊亂性別差異性的分子機制研究

2025年7月10日蒙特利爾大學(xué)Ciaran Murphy-Royal團隊在Nature Communications雜志發(fā)表文章揭示了外側(cè)下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)早期生活應(yīng)激誘發(fā)晝夜活動節(jié)律紊亂性別差異性的分子機制。

1、早期生活應(yīng)激引起的晝夜活動節(jié)律紊亂存在性別差異性
小鼠在發(fā)育期（出生后第10天到第17天）經(jīng)歷母嬰分離的早期應(yīng)激后，在成年期早期（第45天）小鼠血液皮質(zhì)酮水平在光周期（ZT2）顯著升高，在暗周期（ZT14）血液皮質(zhì)酮水平并沒有發(fā)生變化。研究人員利用小鼠跑輪實驗檢測這種早期應(yīng)激誘導(dǎo)的激素反應(yīng)是否與機體運動活性的變化有關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)激后小鼠跑輪活動減少，在光照期間過度活躍（ZT0-12）和黑暗期間活動減少（（ZT12-24）。進一步發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)激后雄性小鼠并不表現(xiàn)跑輪活動減少，但在光照期間過度活躍，雌性小鼠表現(xiàn)跑輪活動減少，在光照期間不出現(xiàn)過度活躍，即早期生活應(yīng)激引起的晝夜活動節(jié)律紊亂存在性別差異性。

 
圖1、早期生活應(yīng)激引起的晝夜活動節(jié)律紊亂存在性別差異性

2、激活LH腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞增加Orexin神經(jīng)元活動，引起晝夜活動節(jié)律紊亂
電生理實驗發(fā)現(xiàn)早期生活應(yīng)激后雄性和雌性小鼠LH腦區(qū)Orexin神經(jīng)元的自發(fā)性興奮性突觸后電流均未發(fā)生變化，雄性小鼠抑制性突觸后電流也未發(fā)生變化，但雌性小鼠抑制性突觸后電流降低。雄性小鼠LH腦區(qū)Orexin神經(jīng)元放電頻率增加，即神經(jīng)元過度激活；雌性小鼠LH腦區(qū)Orexin神經(jīng)元放電頻率降低，即神經(jīng)元活性降低。

已有研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞維持Orexin神經(jīng)元的放電活動以驅(qū)動睡眠覺醒周期。免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)早期生活應(yīng)激后雄、雌性小鼠LH腦區(qū)GFAP和connexin-43蛋白（功能性間隙連接通道蛋白）表達(dá)均下降，但星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量并未發(fā)生變化。對星形膠質(zhì)細(xì)胞進行三維重構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)激均減少雄、雌性小鼠LH腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞體積，但僅減少雌性小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞分支復(fù)雜程度�；瘜W(xué)激活LH腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞雌、雄小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動增加，光照期間跑輪行為中過度活躍，黑暗期間活動減少。

 
圖2、激活LH腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞引起晝夜活動節(jié)律紊亂 

3、星形膠質(zhì)細(xì)胞通過不同機制驅(qū)動Orexin神經(jīng)元放電活動的性別差異
星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP，轉(zhuǎn)化成ADP和腺苷，通過腺苷A1、A2受體作用于突觸前位點。另一方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP直接通過嘌呤能P2X和P2Y受體作用于突觸后位點。腺苷A1受體拮抗劑可減少正常雄性小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動，但不影響早期應(yīng)激雄性小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動。腺苷A2受體拮抗劑既不影響正常雄性小鼠又不影響早期應(yīng)激雄性小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動。CD73抑制劑促進ATP濃度后可顯著增加正常雄性小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動。嘌呤能P2X受體拮抗劑可顯著減少早期應(yīng)激雄性小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動，這些結(jié)果表明早期應(yīng)激通過P2X受體信號增強雄性小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動。

星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元乳酸穿梭(ANLS)為神經(jīng)元細(xì)胞提供能量。離體實驗發(fā)現(xiàn)L-乳酸并不影響正常雄性小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動，但可增強早期應(yīng)激雌性小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動，表明早期應(yīng)激損害雌性小鼠能量底物利用。

 
圖3、星形膠質(zhì)細(xì)胞通過不同機制驅(qū)動Orexin神經(jīng)元放電活動的性別差異

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)早期生活應(yīng)激引起雄性小鼠光照期間過度活躍，Orexin神經(jīng)元放電增強；雌性小鼠跑輪活動減少，Orexin神經(jīng)元放電減弱。外側(cè)下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞通過P2X受體信號增強雄性小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動，通過損害能量底物利用減弱雌性小鼠Orexin神經(jīng)元放電活動。

參考文獻(xiàn)：Depaauw-Holt, L.R., Duquenne, M., Hamane, S. et al. A divergent astrocytic response to stress alters activity patterns via distinct mechanisms in male and female mice. Nat Commun 16, 6372 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61643-y

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