REM睡眠中少量成年新生神經(jīng)元的短暫再激活研究

瀏覽次數(shù)：141　發(fā)布日期：2025-8-7　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，記憶鞏固依賴海馬體大規(guī)模神經(jīng)元在REM睡眠中的同步激活，然而長期缺乏直接因果證據(jù)�！蹲匀�·通訊》最新研究首次明確：REM睡眠中，僅約3個成年新生神經(jīng)元（ABNs）組成的記憶集合再激活，且與theta振蕩上升相位精準(zhǔn)同步，是恐懼記憶鞏固的關(guān)鍵。通過光遺傳技術(shù)操控證實，破壞這一特定時空窗口會顯著損害記憶鞏固。該發(fā)現(xiàn)為理解記憶鞏固的神經(jīng)機制提供了因果證據(jù)，也為相關(guān)記憶障礙疾病的研究提供了新方向。

研究思路
為探究REM睡眠中神經(jīng)元集合再激活與記憶鞏固的因果關(guān)聯(lián)，聚焦海馬齒狀回（DG）的成年新生神經(jīng)元（ABNs）。首先，通過基因標(biāo)記技術(shù)，特異性標(biāo)記恐懼學(xué)習(xí)時活躍的 ABN 集合，追蹤其在后續(xù)REM睡眠中的活動。其次，利用光遺傳工具（如Jaws視蛋白），在REM睡眠期間選擇性沉默這些標(biāo)記的ABN 集合，觀察恐懼記憶鞏固是否受影響，驗證其必要性。同時，采用閉環(huán)反饋系統(tǒng)，在REM睡眠的theta振蕩特定相位（尤其是上升期）沉默ABN活動，結(jié)合痕跡恐懼條件反射范式，評估相位同步對記憶鞏固的作用。最終通過行為學(xué)檢測和電生理分析，明確：僅需約3個ABNs組成的集合在REM睡眠中再激活，且與特定 theta相位同步，是恐懼記憶鞏固的關(guān)鍵機制。

研究內(nèi)容與結(jié)果：
1、REM 睡眠中未成熟神經(jīng)元集合的再激活
研究方法：通過微型內(nèi)窺鏡對自由活動、自然睡眠的小鼠進行鈣成像。采用三重轉(zhuǎn)基因小鼠系誘導(dǎo)GCaMP6s表達，聚焦4周齡未成熟神經(jīng)元（ABNs），并對比發(fā)育產(chǎn)生的顆粒神經(jīng)元（GNs）。利用經(jīng)典恐懼條件反射范式，在相關(guān)場景暴露及快速眼動（REM）睡眠期成像，用線性模型分析神經(jīng)元活動受時間、電擊、REM睡眠的影響，計算不同時段群體向量活動的相關(guān)性。

研究結(jié)果：ABNs和GNs活動隨時間、電擊及REM睡眠累積下降，且各記錄時段活動無差異。雖兩者群體向量均隨時間漂移，但ABNs更穩(wěn)定，在場景與 REM睡眠間的群體向量相關(guān)性更強。該結(jié)果不受數(shù)據(jù)維度、神經(jīng)元數(shù)量、REM睡眠時長等因素影響，表明ABN集合在學(xué)習(xí)與REM睡眠中活動模式更一致，GNs則異質(zhì)性更高。

圖1 條件反射與睡眠中活躍ABNs及GNs的鈣活動

2、對再激活的未成熟神經(jīng)元集合的調(diào)控
研究方法：構(gòu)建nestin/cfos/jaws小鼠系，通過視蛋白Jaws標(biāo)記情境暴露時活躍的未成熟神經(jīng)元（ABN）集合，利用強力霉素（Dox）調(diào)控其表達，并通過 589nm激光光遺傳沉默。在急性腦切片中驗證Jaws對ABN的時空特異性可逆沉默效果。采用恐懼條件反射范式，讓小鼠在Dox-Off期間暴露于情境A以標(biāo)記相關(guān)ABN，后續(xù)Dox-On阻止新標(biāo)記，結(jié)合沉默操作，檢測記憶提取時的凍結(jié)行為。

研究結(jié)果：Jaws-GFP在ABN中表達，且受Dox劑量依賴性調(diào)控，2周Dox-On 可完全抑制表達。激光能有效沉默Jaws陽性ABN的動作電位，對鄰近非表達神經(jīng)元無影響。無論在記憶提取時是否沉默標(biāo)記的ABN集合，小鼠的情境恐懼記憶無差異； conditioning后立即用Dox處理，沉默ABN也不損害記憶。表明盡管ABN群體整體活動必要，但情境記憶相關(guān)ABN集合的再激活對記憶提取并非關(guān)鍵。

圖2 記憶提取時沉默標(biāo)記的ABNs不損害記憶

3、未成熟神經(jīng)元集合再激活對記憶鞏固的作用
研究方法：采用相同標(biāo)記方法，在cfos +和cfos -小鼠中，于記憶鞏固期的 REM睡眠期間特異性施加橙光，檢測情境恐懼記憶。通過讓小鼠在Dox-Off期間習(xí)慣化不同情境（情境 C），或在Dox-On下習(xí)慣化情境A、Dox-Off下暴露情境C，驗證ABN集合的情境特異性。此外，沉默情境A標(biāo)記的10周齡成熟ABN及發(fā)育產(chǎn)生的GN集合，觀察REM睡眠中其再激活對記憶的影響。

研究結(jié)果：cfos +小鼠在REM睡眠期間接受光照后，情境恐懼記憶受損，cfos- 小鼠無此現(xiàn)象，且睡眠結(jié)構(gòu)未受影響。情境C標(biāo)記的ABN集合在REM睡眠中被沉默不損害記憶，證明其具有情境特異性。10周齡成熟ABN及GN集合的再激活被沉默時，記憶未受影響。綜上，年輕ABN記憶集合在REM睡眠中的再激活對恐懼記憶鞏固至關(guān)重要。

圖3 REM睡眠中沉默情境A標(biāo)記的ABNs會損害記憶

4、未成熟神經(jīng)元的theta同步性對記憶鞏固的作用
研究方法：為驗證REM睡眠中與theta振蕩同步的未成熟神經(jīng)元（ABN）集合活動對恐懼記憶鞏固的必要性，利用閉環(huán)反饋系統(tǒng)和nestin/halo小鼠，在REM睡眠theta振蕩特定相位沉默ABN活動。采用痕跡恐懼條件反射范式（音調(diào)與電擊間有時間間隔），同時評估ABN在痕跡恐懼記憶和情境恐懼記憶鞏固中的作用。設(shè)置四組小鼠，分別在REM睡眠記憶鞏固期theta振蕩的四個不同相位沉默年輕ABN集合活動，并設(shè)配對對照組。

研究結(jié)果：僅在相位1沉默ABN活動的小鼠，在情境和痕跡恐懼記憶提取測試中凍結(jié)行為減少，其他相位組無此現(xiàn)象。各組在電擊反應(yīng)性、睡眠結(jié)構(gòu)及REM睡眠theta振蕩方面無顯著差異。進一步驗證表明，ABN活動在theta振蕩特定時間點的沉默效果與光刺激量相關(guān)。綜上，REM睡眠中與局部theta振蕩同步的ABN集合再激活對恐懼記憶鞏固至關(guān)重要。

圖4 REM睡眠中特定theta相位沉默ABN活動會損害記憶

研究結(jié)論：
年輕未成熟神經(jīng)元（ABNs）在REM睡眠中會重新激活學(xué)習(xí)時形成的記憶集合，這是恐懼記憶鞏固的關(guān)鍵環(huán)節(jié) —— 此時沉默ABNs會顯著破壞記憶，而清醒時沉默對記憶提取無影響。

關(guān)鍵機制在于，ABNs在REM睡眠的theta振蕩上升期呈現(xiàn)同步活動，憑借高膜電阻、弱抑制輸入等特性，高效促進突觸可塑性，同時通過調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的興奮-抑制平衡，推動記憶相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路重組。即便數(shù)量極少，ABNs也能在這一過程中發(fā)揮主導(dǎo)作用。

該研究首次明確ABNs通過特定腦電相位參與睡眠中的記憶鞏固，為 “睡眠助力記憶形成” 的機制提供了全新解釋，具有重要科學(xué)價值。

參考文獻：
Srinivasan S, Koyanagi I, Vergara P, et al. Transient reactivation of small ensembles of adult-born neurons during REM sleep supports memory consolidation in mice. Nat Commun. 2025;16(1):7210. Published 2025 Aug 5. doi:10.1038/s41467-025-62554-8 IF: 15.7 Q1

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