代謝性脂肪性肝病MASH藥物研發(fā)進(jìn)展與核心模型解析

什么是MASH
代謝性脂肪性肝�。╩etabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH，原稱為NASH）是一種與代謝紊亂密切相關(guān)的慢性肝臟疾病。其主要病理特征包括：脂質(zhì)過度積累（脂肪變性）、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)（炎癥）和肝星狀細(xì)胞活化介導(dǎo)的纖維化。該疾病不僅局限于肝臟，還可能引發(fā)代謝、心血管、消化、內(nèi)分泌、免疫及腎臟等全身器官，與肥胖、II型糖尿病、心血管疾病等代謝性疾病都密切相關(guān)^[1-3]。

目前，在全球范圍，已有超1億例MASH患者。我們迫切需要闡明潛在的治療靶點(diǎn)并開發(fā)有效的藥物治療方法。據(jù)估計(jì)，到2035年，MASH藥物的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到483億美元^[4]。
 

圖1. MASLD 與 MASH 的系統(tǒng)性影響^[5]。

MASH治療藥物的研發(fā)進(jìn)展
目前，MASH的治療仍面臨挑戰(zhàn)。盡管生活方式干預(yù)（如飲食控制和運(yùn)動(dòng)）是基礎(chǔ)治療手段，但其長(zhǎng)期依從性較低。近年來，靶向代謝通路的藥物研發(fā)取得突破，例如FDA于2024年3月批準(zhǔn)的瑞司美替羅（resmetirom），作為首個(gè)獲批的MASH治療藥物，通過激活甲狀腺激素受體β（THR-β）改善肝臟脂肪代謝和炎癥。此外，F(xiàn)GF21類似物、GLP-1受體激動(dòng)劑及FXR激動(dòng)劑等新型療法也在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著療效。以下是幾類MASH藥物的研發(fā)進(jìn)展：

法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑：
FXR主要在肝臟和腸道中表達(dá)，其內(nèi)源性配體為膽汁酸（bile acid，BA）。作為BAs穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)和葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)XR激動(dòng)劑正在不斷開發(fā)并嘗試治療MAFLD。

代表性藥物奧貝膽酸是一種口服FXR激動(dòng)劑，該藥于2016年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）之后，迅速進(jìn)入MASH的III期臨床，并一度被業(yè)界寄予厚望，但最后因安全性風(fēng)險(xiǎn)、療效不足等最終以失敗告終。盡管奧貝膽酸在MASH領(lǐng)域折戟，但FXR激動(dòng)劑的研發(fā)并未停滯。國(guó)內(nèi)企業(yè)如拓臻生物開發(fā)的TERN-101、歌禮制藥的ASC42等新型FXR激動(dòng)劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑：
GLP-1R激動(dòng)劑能夠刺激胰島素的分泌、降低胰高血糖素的分泌、延緩胃排空以及減少食欲，從而有助于體重管理，是目前常用的治療2型糖尿病的藥物，同時(shí)也被視為潛在的MASH治療藥物。

司美格魯肽（Semaglutide）作為GLP-1R激動(dòng)劑的代表藥物，已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出對(duì)MASH的顯著療效。在NEJM發(fā)表的ESSENCE III期試驗(yàn)中，每周2.4 mg劑量的司美格魯肽治療72周后，62.9%的患者實(shí)現(xiàn)了脂肪性肝炎緩解且肝纖維化未惡化，而安慰劑組僅為34.3%。此外，36.8%的司美格魯肽組患者肝纖維化程度得到改善，顯著高于安慰劑組的22.4%。該研究還發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽可帶來平均10.5%的體重減輕，并改善肝酶水平及非侵入性肝纖維化標(biāo)志物。
 

圖2. 在小鼠MASH模型中，聯(lián)合應(yīng)用肝臟ACLY抑制劑貝哌地酸與GLP-1R激動(dòng)劑利拉魯肽，可減少肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變及肝纖維化^[7]

動(dòng)物模型

小鼠模型在MASH研究中扮演著至關(guān)重要的角色。常用的代表性動(dòng)物模型包括高脂飲食（High-fat diet, HFD）聯(lián)合四氯化碳（CCl₄）誘導(dǎo)的小鼠模型、膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的模型、Gubra Amylin（GAN）飲食誘導(dǎo)模型以及基于人源化小鼠構(gòu)建的MASH疾病模型。

南模生物代謝/心血管疾病評(píng)價(jià)平臺(tái)擁有多種經(jīng)典的代謝模型，并具有豐富的模型開發(fā)及藥理藥效分析經(jīng)驗(yàn)，可提供成品模型、模型定制、藥效評(píng)價(jià)等一站式服務(wù)。

01 GAN飲食誘導(dǎo)的MASH模型：
GAN（Gubra-Amylin NASH）飲食是一種經(jīng)過改良、無反式脂肪的高脂高膽固醇高果糖飼料，其誘導(dǎo)的MASH動(dòng)物模型更好地模擬了人類疾病的發(fā)生，在生理、代謝和組織病理學(xué)方面有良好的轉(zhuǎn)化性。
 

圖3. GAN飲食誘導(dǎo)（40% fat+25% fructose in calorie+2% cholesterol (g/g) for 20 weeks）C57BL/6小鼠MASH模型構(gòu)建。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠肝體積比變化情況；C. GAN造模后小鼠各項(xiàng)血生化指標(biāo)檢測(cè)。(***P<0.001, *P<0.05)
 

圖4. 司美格魯肽（Semeglutide, s.c., QD, 30 days）使GAN誘導(dǎo)的MASH小鼠癥狀顯著改善。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠肝體比變化情況；C. 小鼠各項(xiàng)血生化指標(biāo)；D. 小鼠肝臟切片染色（左：Masson染色；右：H&E染色）；E. 小鼠肝臟膠原沉積分?jǐn)?shù); F. 小鼠肝臟NAS分?jǐn)?shù)。（***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05）

02 HFD+CCl₄誘導(dǎo)的MASH模型：
HFD+CCl₄模型的構(gòu)建由兩部分組成：首先是高脂飲食（High-Fat Diet，HFD）單獨(dú)誘導(dǎo)肝脂肪變性以及炎癥反應(yīng)，然后在HFD的基礎(chǔ)上用CCl₄誘導(dǎo)肝纖維化。
 

圖5. HFD+CCl₄誘導(dǎo) (60% high fat diet for 8~10weeks+10% CCl₄) C57BL/6小鼠MASH模型構(gòu)建。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠體重變化情況。
 

圖6. OCA (30mpk, P.O., QD) 給藥30天后，HFD+CCl₄誘導(dǎo)的MASH小鼠肝炎癥狀有顯著的改善。A. 小鼠體重曲線；B. 小鼠體重變化率；C. 小鼠各項(xiàng)血生化指標(biāo)；D. 肝臟切片染色 (左：Massion染色；右：H&E染色)；E. 膠原沉積分?jǐn)?shù); F. 肝臟NAS分?jǐn)?shù)。（***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05）

03 MCD飲食誘導(dǎo)的MASH模型：
甲硫氨酸和膽堿缺乏飲食（Methionine-Choline-Deficient Diet，MCD）含有21％脂肪，63％蔗糖為主的碳水化合物，缺乏膽堿和甲硫氨酸，該飲食方案可通過引起肝臟脂類的輸出障礙從而驅(qū)動(dòng)肝損傷。MCD模型在較短的時(shí)間內(nèi)即可表現(xiàn)出MASH和肝纖維化。
 

圖7. MCD誘導(dǎo) (MCD diet for 7 days) C57BL/6與FVB/N小鼠MASH模型構(gòu)建。A. 小鼠體重曲線; B. 小鼠體重變化情況。C. 小鼠各項(xiàng)血生化指標(biāo)。（***P<0.001, *P<0.05）
 

圖8. MCD誘導(dǎo)的MASH小鼠肝部病理變化。A. 小鼠肝臟Masson染色; B. 小鼠肝臟膠原沉積分?jǐn)?shù); C. 小鼠肝臟H&E染色; D. 小鼠肝臟NAS分?jǐn)?shù)。（***P<0.001, *P<0.05）

MASH藥物研發(fā)領(lǐng)域正經(jīng)歷快速發(fā)展，靶點(diǎn)探索、新型分子實(shí)體開發(fā)以及臨床研究引領(lǐng)的多維度創(chuàng)新共同推動(dòng)著該領(lǐng)域不斷突破。除上述模型外 ，南模生物還可提供MASH相關(guān)靶點(diǎn)人源化模型，助力新藥研發(fā)。

更多模型數(shù)據(jù)信息歡迎聯(lián)系我們，撥打400-728-0660或者于微信公眾號(hào)南模生物SMOC在線咨詢，或致信marketing@modelorg.com，我們的專業(yè)團(tuán)隊(duì)將竭誠(chéng)為您服務(wù)！

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡(jiǎn)稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動(dòng)物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評(píng)價(jià)等多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動(dòng)物模型產(chǎn)品解決方案。

參考文獻(xiàn)
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