炎癥性腸病治療潛力靶點(diǎn)TL1A的介紹及相關(guān)小鼠模型在藥物研究中的應(yīng)用

炎癥性腸�。↖nflammatory Bowel Disease, IBD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，全球發(fā)病率持續(xù)攀升。盡管抗TNF-α制劑（如英夫利昔單抗）、JAK抑制劑等生物制劑及小分子藥物相繼問(wèn)世，但臨床緩解率和黏膜愈合率仍難盡如人意。近年來(lái)，兼具抗炎與抗纖維化雙重功能的TL1A靶點(diǎn)，已成為IBD治療領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。

TL1A靶點(diǎn)的交易熱潮始于2023年：
默沙東斥資108億美元收購(gòu)Prometheus Biosciences，獲得其核心TL1A抗體PRA-023。該藥物在中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的II期臨床結(jié)果已于2024年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上，目前項(xiàng)目已推進(jìn)至III期臨床。

賽諾菲于2023年10月以15億美元引進(jìn)梯瓦制藥的臨床II期TL1A單抗TEV-574（Duvakitug）。后續(xù)Duvakitug在IIb期試驗(yàn)中展現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的療效，進(jìn)一步驗(yàn)證了該靶點(diǎn)的臨床價(jià)值。

羅氏于2023年12月以超70億美元收購(gòu)Telavant，獲得其TL1A單抗RVT-3101（RG6631）。

艾伯維緊隨其后，以17.1億美元引進(jìn)明濟(jì)生物的下一代TL1A抗體FG-M701。

2025年4月17日，賽諾菲再度出手，以18.45億美元與Earendil Labs達(dá)成合作，引進(jìn)兩款雙抗藥物HXN-1002與HXN-1003，進(jìn)一步強(qiáng)化其在IBD等領(lǐng)域的布局。

為何TL1A有如此魅力，引得一眾MNC紛紛入局？本文將從其作用機(jī)制出發(fā)，深入探討該靶點(diǎn)的治療潛力。

TL1A簡(jiǎn)介
TL1A全稱TNF-like molecule 1A，屬于腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，由TNFSF15基因編碼。它在不同的免疫細(xì)胞中表達(dá)，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞，以及非免疫細(xì)胞，例如滑膜成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。

TL1A生物學(xué)功能
TL1A在自免疫疾病中異常表達(dá)，參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、炎癥性腸病(IBD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和強(qiáng)直性脊柱炎(AS)等多種疾病的發(fā)生發(fā)展。TL1A通過(guò)結(jié)合死亡受體DR3（TNFRSF25）,可激活下游 TRADD通路。TRADD可通過(guò)調(diào)節(jié)TRAF2、RIP1促進(jìn)PI3K、MAPKs、NF-κB等發(fā)揮促炎作用，通過(guò)激活FADD、RIP3、Caspase-8/3/7途徑參與細(xì)胞凋亡和壞死性細(xì)胞死亡。
 

圖1. TL1A/DR3信號(hào)通路^[1]

TL1A靶點(diǎn)藥物研發(fā)現(xiàn)狀

目前，TL1A靶向藥物的適應(yīng)癥主要在炎癥性腸病領(lǐng)域（包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩�。�。全球多款TL1A單抗/雙抗藥物已進(jìn)入臨床階段，進(jìn)度最為領(lǐng)先的Tulisolibart和Afimkibart均已進(jìn)入三期臨床，兩者在二期臨床中公布的數(shù)據(jù)顯示其在中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者中均具有良好的療效，且長(zhǎng)期維持?jǐn)?shù)據(jù)顯示了良好的安全性和耐受性，表明TL1A靶點(diǎn)具有巨大的潛在市場(chǎng)。
 

表1. 部分靶向TL1A靶點(diǎn)藥物研發(fā)進(jìn)展

* 不完全統(tǒng)計(jì)，數(shù)據(jù)來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

南模生物相關(guān)小鼠模型
南模生物長(zhǎng)期致力于藥物靶點(diǎn)人源化模型研究領(lǐng)域，針對(duì)TL1A信號(hào)通路的相關(guān)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)了一系列人源化小鼠模型，并在不同背景小鼠上基于不同誘導(dǎo)方法建立了穩(wěn)定的IBD疾病模型，可用于炎癥性腸炎的臨床前研究和藥效評(píng)價(jià)。

表2. TL1A相關(guān)靶點(diǎn)人源化小鼠

hTL1A(3)，目錄號(hào)：NM-HU-233157
 

圖2. 通過(guò)ELISA檢測(cè)血漿中鼠TL1A (A)和人TL1A (B)蛋白的表達(dá)。

DSS誘導(dǎo)的hTL1A小鼠IBD模型及Duvakitug藥效評(píng)估
葡聚糖硫酸鈉（Dextran Sulfate Sodium Salt，DSS）誘導(dǎo)的小鼠IBD模型是研究人類炎癥性腸病的一種常用動(dòng)物模型，根據(jù)誘導(dǎo)時(shí)間，可分為急性腸炎模型和慢性腸炎模型。Duvakitug是一款靶向TL1A的人源化單克隆抗體，適應(yīng)癥為潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，目前處在臨床Ⅲ期，是一款十分具有潛力的藥物。

南模生物在hTL1A小鼠中建立了DSS誘導(dǎo)的慢性IBD模型，并給與Duvakitug治療。部分?jǐn)?shù)據(jù)如下：
 

圖3. DSS誘導(dǎo)的hTL1A小鼠慢性IBD模型及Duvakitug藥效評(píng)估。(A) 模型構(gòu)建方案；(B) 臨床評(píng)分；(C) 臨床評(píng)分曲線下面積。
 

圖4. DSS誘導(dǎo)的hTL1A小鼠慢性IBD模型及Duvakitug藥效評(píng)估。(A) H&E染色結(jié)腸切片的代表性圖片；(B) 結(jié)腸重量/結(jié)腸長(zhǎng)度比；(C) 病理評(píng)分。

結(jié)果表明，給予抗人TL1A抗體Duvakitug可改善DSS誘導(dǎo)的IBD的臨床癥狀。綜上，hTL1A小鼠是評(píng)估抗人TL1A抗體在體內(nèi)療效的有力工具。

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Reference：
[1] Xu WD, Li R, Huang AF. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front Immunol. 2022;13:891328. Published 2022 Jul 14. doi:10.3389/fimmu.2022.891328

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