苯丙酮尿癥基因治療的潛力模型Pah-R408W小鼠的介紹及應(yīng)用

苯丙酮尿癥（PKU）是一種常染色體隱性遺傳罕見病，是由苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因的致病性變異引起的先天性苯丙氨酸（Phe）代謝異常。

正常情況下，由食物中攝取的苯丙氨酸部分用于合成各種蛋白質(zhì)，其余大多將經(jīng)肝臟PHA利用還原型蝶呤輔因子四氫生物蝶呤（BH4）催化L-苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為L-酪氨酸^[1]，再經(jīng)其他酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素及黑色素等重要的生理活性物質(zhì)，參與機體糖代謝和脂肪代謝。

圖1. 苯丙酮尿癥（PKU）的相關(guān)分子機制：苯丙氨酸羥化酶（PAH）反應(yīng)^[1]

在遺傳性代謝疾病苯丙酮酸尿癥患者體內(nèi)，由于苯丙氨酸羥化酶的缺陷，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸。這將導(dǎo)致苯丙氨酸的代謝途徑發(fā)生異常，患者的尿液內(nèi)會排出大量苯丙酮酸、苯乳酸及苯乙酸等。主要臨床特征表現(xiàn)為智力低下、精神神經(jīng)癥狀、濕疹、皮膚抓痕等、腦電圖異常等^[2]。

圖2. 苯丙酮尿癥患者腦損傷所涉及的代謝異常過程^[2]

南模生物Pah-R408W小鼠

南模生物長期助力罕見病基因治療研究，構(gòu)建了Pah-R408W苯丙酮尿癥模型，可用于相應(yīng)的機制研究，挖掘更多潛在的罕見病創(chuàng)新治療方案。

/ Pah-R408W（NM-KI-225103）/
部分驗證數(shù)據(jù)：

圖3. Pah-R408W小鼠中Pah基因的mRNA測序結(jié)果以及鼠源PAH蛋白的WB檢測結(jié)果。結(jié)果表明，Pah-R408W小鼠模型已出現(xiàn)PAH表達缺失。

圖4. Pah-R408W小鼠模型體重、大腦重量相較野生型小鼠具有明顯降低。表明Pah-R408W小鼠模型表現(xiàn)出類似人類苯丙酮尿癥疾病的表型特征。

圖5. 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC-MS）檢測Pah-R408W 小鼠血清中的氨基酸代謝物。結(jié)果顯示，與野生型（WT）小鼠相比：L-苯丙氨酸和4-乙酰氨基丁酸在Pah-R408W小鼠中顯著升高；而L-酪氨酸/L-苯丙氨酸比值、5-羥色胺和α-氨基己二酸在Pah-R408W小鼠中顯著降低。這表明在血清中的氨基酸代謝物水平上也模擬了人類相關(guān)表型。

圖6. Pah-R408W小鼠模型行為學(xué)數(shù)據(jù)。轉(zhuǎn)棒及爬桿實驗顯示，與野生型（WT）小鼠相比，Pah-R408W小鼠從旋轉(zhuǎn)棒上跌落的潛伏期顯著縮短，表示Pah-R408W小鼠的5-羥色胺的水平降低影響了運動功能，與相關(guān)文獻報道相符^[3-5]。

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對苯丙酮尿癥的深入研究不僅能改善患者預(yù)后，提升PKU患者的生活質(zhì)量，也可為其他遺傳代謝病的診療提供范式。

南模生物開發(fā)了上百種罕見病相關(guān)小鼠模型，為罕見病的病理研究、藥效評估和藥物安全性評價提供了強有力的工具，部分品系信息如下：
 

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Reference：
[1] Harding CO. Prospects for Cell-Directed Curative Therapy of Phenylketonuria (PKU). Mol Front J. 2019 Dec;3(2):110-121. doi: 10.1142/s2529732519400145.
[2] Schuck PF, Malgarin F, Cararo JH, Cardoso F, Streck EL, Ferreira GC. Phenylketonuria Pathophysiology: on the Role of Metabolic Alterations. Aging Dis. 2015 Oct 1;6(5):390-9. doi: 10.14336/AD.2015.0827.
[3] Elhawary NA, AlJahdali IA, Abumansour IS, Elhawary EN, Gaboon N, Dandini M, Madkhali A, Alosaimi W, Alzahrani A, Aljohani F, Melibary EM, Kensara OA. Genetic etiology and clinical challenges of phenylketonuria. Hum Genomics. 2022 Jul 19;16(1):22. doi: 10.1186/s40246-022-00398-9.
[4] Yin et al., Amelioration of metabolic and behavioral defects through base editing in the PahR408W phenylketonuria mouse model, Molecular Therapy (2024), doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.11.032.
[5] Yin, S., et al., Enhanced genome editing to ameliorate a genetic metabolic liver disease through co-delivery of adeno-associated virus receptor (2020), https://doi.org/10.1007/s11427-020-1744-6.

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