1型糖尿病干細(xì)胞療法黃金模型免疫缺陷+STZ小鼠模型的介紹與應(yīng)用

1型糖尿�。═ype1 diabetes mellitus，T1DM），也叫胰島素依賴型糖尿�。↖nsulin dependent diabetes mellitus，IDDM）或青少年糖尿病，是一種自身免疫性疾病，多發(fā)生在兒童和青少年時(shí)期。其根本原因是負(fù)責(zé)產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞被自體免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地破壞，導(dǎo)致胰島素分泌不足，以至于機(jī)體處于長期高血糖狀態(tài)。

鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）是鏈球菌來源的天然產(chǎn)物，是目前最為廣泛應(yīng)用的糖尿病誘導(dǎo)藥物。STZ主要通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT-2）轉(zhuǎn)運(yùn)到胰腺β細(xì)胞，導(dǎo)致其DNA發(fā)生烷基化引起毒性，致使β細(xì)胞無法分泌胰島素，因而出現(xiàn)1型糖尿病癥狀。STZ注射一般有兩種方式，一是單次大劑量注射，該方法注射操作方便省力，用藥節(jié)約，但模型的成模率不是很高；另一種為多次低劑量注射STZ，低劑量注射逐步損傷胰島細(xì)胞，可引發(fā)自身對胰島的免疫應(yīng)答，最終使模型動物血糖調(diào)節(jié)失代償，出現(xiàn)多飲、多尿、血糖持續(xù)偏高的1型糖尿病癥狀。
 

圖1 STZ誘導(dǎo)糖尿病模型^[1]

目前，1型糖尿病的治療主要依靠胰島素治療，但胰島素治療不能從根本上治愈T1DM，多數(shù)患者仍面臨血糖控制不佳、慢性并發(fā)癥發(fā)生等問題。研究人員始終致力于尋找和開發(fā)更具特異性的針對T1DM病理機(jī)制的治療方案，期望能夠預(yù)防或逆轉(zhuǎn)T1DM潛在的自身免疫過程，恢復(fù)β細(xì)胞功能，提高患者生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥發(fā)生。

胰島移植是一種具有治愈潛力的治療策略，可使患者擺脫外源性胰島素依賴，恢復(fù)內(nèi)源性血糖調(diào)節(jié)能力。幾十年來，胰島移植治療糖尿病雖已取得較好的臨床療效，但礙于人胰腺供體短缺，胰島移植難以在臨床上大規(guī)模推廣應(yīng)用。

近年來，隨著干細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，人多能干細(xì)胞（hPSC）因具備無限增殖能力及向功能性胰島細(xì)胞分化的潛能，被認(rèn)為是解決胰島供體短缺、實(shí)現(xiàn)糖尿病根治的有力候選。

2025年4月23日，上海長征醫(yī)院殷浩團(tuán)隊(duì)宣布通過干細(xì)胞再生移植療法治愈了多位1型糖尿病患者，其研發(fā)的“異體人再生胰島注射液（E-islet 01）”獲國家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)?zāi)�示許可，成為全球第二個(gè)、中國首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的異體通用型再生胰島產(chǎn)品。

2025年4月29日，福泰宣布其干細(xì)胞療法Zimislecel（VX-880）已啟動關(guān)鍵3期試驗(yàn)，計(jì)劃2026年申請?jiān)诿罋W英上市。該療法是一種同種異體干細(xì)胞再生療法，通過iPSC技術(shù)生成胰島素分泌細(xì)胞，通過靜脈輸注將這些工程化的胰島細(xì)胞植入患者的肝臟區(qū)域，旨在恢復(fù)患者自身胰島素生產(chǎn)能力，消除對外源胰島素的需求。
 

南模生物T1D模型及藥效評估

在動物體內(nèi)精確模擬人類疾病，對于深入解析糖尿病的發(fā)病機(jī)制、加速新型藥物及療法的開發(fā)與驗(yàn)證至關(guān)重要。南模生物利用重度免疫缺陷小鼠M-NSG和大鼠M-SRG，通過注射STZ成功構(gòu)建了1型糖尿病模型。該模型能夠安全、高效地評估人源胰島素細(xì)胞（如由hiPSC分化而來）在腎包膜下移植或肝內(nèi)移植等策略下，治療1型糖尿病的長期療效、安全性和功能性。

/STZ誘導(dǎo)的M-NSG小鼠1型糖尿病模型及藥效評價(jià)/

圖2 通過在M-NSG小鼠腹腔中注射STZ，構(gòu)建1型糖尿病模型。結(jié)果顯示，STZ誘導(dǎo)后，模型組小鼠血糖升高，體重下降。


圖3 M-NSG小鼠1型糖尿病模型藥效評價(jià)。
 

/STZ誘導(dǎo)的M-SRG大鼠1型糖尿病模型及藥效評價(jià)/

圖4 通過在M-SRG大鼠腹腔中注射STZ，構(gòu)建1型糖尿病模型。結(jié)果顯示，STZ誘導(dǎo)后，模型組大鼠血糖升高，體重下降。

圖5 M-SRG大鼠1型糖尿病模型藥效評價(jià)。結(jié)果顯示，治療組血糖和體重均有所改善。

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Reference：
[1] Vieira R, Souto SB, Sánchez-López E, et al. Sugar-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes Mellitus and Metabolic Syndrome-Strategies for In Vivo Administration: Part-II. J Clin Med. 2019;8(9):1332.

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