文獻(xiàn)解讀：發(fā)育期驅(qū)動(dòng)PV能神經(jīng)元活性依賴的成熟的分子機(jī)制

2025年7月17日倫敦國(guó)王學(xué)院Oscar Marı´n團(tuán)隊(duì)在Cell雜志發(fā)表文章系統(tǒng)揭示發(fā)育期驅(qū)動(dòng)PV能神經(jīng)元活性依賴的成熟的分子機(jī)制。

1、PGC-1⍺通過(guò)調(diào)控神經(jīng)元活性影響PV能神經(jīng)元成熟特性的獲得
神經(jīng)元周圍網(wǎng)絡(luò)( PNNs)是一種細(xì)胞外基質(zhì)，富集表達(dá)在PV能神經(jīng)元。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)出生后第10天皮層PV能神經(jīng)元開(kāi)始表達(dá)紫藤凝集素（WFA）陽(yáng)性神經(jīng)元周圍網(wǎng)絡(luò)，在第12-13天其表達(dá)迅速增加，在出生后第3周維持不變。PV蛋白表達(dá)在出生后第12-13天也迅速增加，表明可通過(guò)檢測(cè)PV能神經(jīng)元WFA和PV蛋白表達(dá)可評(píng)估其成熟狀態(tài)。出生后第10天慢性激活皮層PV能神經(jīng)元可促進(jìn)WFA和PV蛋白表達(dá)，慢性抑制PV能神經(jīng)元降低WFA和PV蛋白表達(dá)。敲除 ErbB4引起皮層興奮性突觸數(shù)量減少后，出生后第12天PV能神經(jīng)元WFA和PV蛋白表達(dá)降低。特異性敲除Vglut1和Vglut2，也能引起類似的作用。這些結(jié)果表明PV能神經(jīng)元活性調(diào)控發(fā)育期PV能神經(jīng)元的成熟。

通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)出生后第5天到第10天皮層神經(jīng)元多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，其中顯著上調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子為PGC-1⍺（由Ppargc1a基因編碼）。出生后第1０-1２天PGC-1⍺富集表達(dá)在PV能神經(jīng)元細(xì)胞核中。特異性敲除神經(jīng)元前體細(xì)胞Ppargc1a后發(fā)育期皮層PV能神經(jīng)元WFA和PV蛋白表達(dá)顯著下降。此外，敲除Ppargc1a后激活PV能神經(jīng)元并不引起WFA和PV蛋白表達(dá)變化。過(guò)表達(dá)Ppargc1a可增加發(fā)育期PV能神經(jīng)元數(shù)量，并能阻斷抑制PV能神經(jīng)元引起的WFA和PV蛋白表達(dá)下調(diào)。發(fā)育期敲除 ErbB4或敲除Vglut1和Vglut2可減少PV能神經(jīng)元Ppargc1a基因的表達(dá)。這些結(jié)果表明發(fā)育早期Ppargc1a通過(guò)調(diào)控神經(jīng)元活性影響PV能神經(jīng)元成熟特性的獲得。

 
圖1、PGC-1⍺通過(guò)調(diào)控神經(jīng)元活性影響PV能神經(jīng)元成熟特性的獲得

2、PGC-1⍺調(diào)控PV能神經(jīng)元線粒體功能
單細(xì)胞測(cè)序?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)特異性敲除Ppargc1a后PV能神經(jīng)元富集表達(dá)的基因（Pvalb,Cplx1,Syt2,Kcnc1,Kcna1和Bcan）顯著表達(dá)下調(diào)，這些基因控制PV能神經(jīng)元電生理特性。敲除Ppargc1a后PV能神經(jīng)元?jiǎng)幼麟姺虐l(fā)放頻率變慢，更高的輸入電阻，表明Ppargc1a在維持PV能神經(jīng)元功能成熟過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

PV能中間神經(jīng)元代謝需求較強(qiáng)，并且比其他中間神經(jīng)元和錐體細(xì)胞含有更多的線粒體。在出生后第10天PV能中間神經(jīng)元線粒體含量與其他類型神經(jīng)元一致，但在第3周時(shí)PV能中間神經(jīng)元線粒體含量顯著升高。敲除Ppargc1a后PV能中間神經(jīng)元線粒體功能相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，第3周線粒體數(shù)量顯著減少。

 
圖2、PGC-1⍺調(diào)控PV能神經(jīng)元線粒體功能 

3、PGC-1⍺、ERRγ和MEF2C直接調(diào)控PV中間神經(jīng)元的基因表達(dá)
PGC-1⍺存在于Bcan、Cplx1和Kcna1基因的啟動(dòng)子區(qū)域，這些基因在PV能中間神經(jīng)元中高度富集，對(duì)獲得其成熟特性至關(guān)重要。然而，PGC-1⍺不直接結(jié)合DNA，而是通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)修飾因子相互作用調(diào)節(jié)基因表達(dá)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素受體γ（ERRγ）是PGC-1⍺的協(xié)同激活因子，控制PV能中間神經(jīng)元的終末分化。

進(jìn)一步對(duì)PGC-1⍺結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行基序富集分析，發(fā)現(xiàn)肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2(MEF2)蛋白家族可能是皮層中PGC-1⍺的潛在結(jié)合位點(diǎn)。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MEF2與PGC-1⍺存在互作。敲除MEF2可減少PV能中間神經(jīng)元的終末分化，這些結(jié)果表明PGC-1⍺協(xié)同ERRγ和MEF2調(diào)控發(fā)育期PV能中間神經(jīng)元的成熟。

 
圖3、PGC-1⍺、ERRγ和MEF2C直接調(diào)控PV中間神經(jīng)元的基因表達(dá)

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活性調(diào)控PV能中間神經(jīng)元的成熟，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄共因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子α（PGC-1α）介導(dǎo)。PGC-1α通過(guò)ERRγ和Mef2c轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物直接調(diào)控PV能中間神經(jīng)元富集的基因表達(dá)，促進(jìn)PV能中間神經(jīng)元的成熟。

參考文獻(xiàn)：Moissidis M, Abbasova L, Selten M, Alis R, Bernard C, Domínguez-Canterla Y, Oozeer F, Qin S, Kelly A, Mòdol L, Vasistha NA, Jones B, Dhami P, Khodosevich K, Hamid F, Lavender P, Flames N, Marín O. A postnatal molecular switch drives activity-dependent maturation of parvalbumin interneurons. Cell. 2025 Jul 8:S0092-8674(25)00731-7. doi: 10.1016/j.cell.2025.06.029. Epub ahead of print. PMID: 40669459.

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