晝夜活動節(jié)律紊亂性別差異性的分子機制研究
2025年7月10日蒙特利爾大學Ciaran Murphy-Royal團隊在Nature Communications雜志發(fā)表文章揭示了外側下丘腦星形膠質細胞介導早期生活應激誘發(fā)晝夜活動節(jié)律紊亂性別差異性的分子機制。
1、早期生活應激引起的晝夜活動節(jié)律紊亂存在性別差異性
小鼠在發(fā)育期（出生后第10天到第17天）經歷母嬰分離的早期應激后，在成年期早期（第45天）小鼠血液皮質酮水平在光周期（ZT2）顯著升高，在暗周期（ZT14）血液皮質酮水平并沒有發(fā)生變化。研究人員利用小鼠跑輪實驗檢測這種早期應激誘導的激素反應是否與機體運動活性的變化有關，結果發(fā)現早期應激后小鼠跑輪活動減少，在光照期間過度活躍（ZT0-12）和黑暗期間活動減少（（ZT12-24）。進一步發(fā)現早期應激后雄性小鼠并不表現跑輪活動減少，但在光照期間過度活躍，雌性小鼠表現跑輪活動減少，在光照期間不出現過度活躍，即早期生活應激引起的晝夜活動節(jié)律紊亂存在性別差異性。
圖1、早期生活應激引起的晝夜活動節(jié)律紊亂存在性別差異性
2、激活LH腦區(qū)星形膠質細胞增加Orexin神經元活動，引起晝夜活動節(jié)律紊亂
電生理實驗發(fā)現早期生活應激后雄性和雌性小鼠LH腦區(qū)Orexin神經元的自發(fā)性興奮性突觸后電流均未發(fā)生變化，雄性小鼠抑制性突觸后電流也未發(fā)生變化，但雌性小鼠抑制性突觸后電流降低。雄性小鼠LH腦區(qū)Orexin神經元放電頻率增加，即神經元過度激活；雌性小鼠LH腦區(qū)Orexin神經元放電頻率降低，即神經元活性降低。
已有研究表明星形膠質細胞維持Orexin神經元的放電活動以驅動睡眠覺醒周期。免疫熒光實驗發(fā)現早期生活應激后雄、雌性小鼠LH腦區(qū)GFAP和connexin-43蛋白（功能性間隙連接通道蛋白）表達均下降，但星形膠質細胞數量并未發(fā)生變化。對星形膠質細胞進行三維重構分析發(fā)現早期應激均減少雄、雌性小鼠LH腦區(qū)星形膠質細胞體積，但僅減少雌性小鼠星形膠質細胞分支復雜程度�；瘜W激活LH腦區(qū)星形膠質細胞雌、雄小鼠Orexin神經元放電活動增加，光照期間跑輪行為中過度活躍，黑暗期間活動減少。
圖2、激活LH腦區(qū)星形膠質細胞引起晝夜活動節(jié)律紊亂
3、星形膠質細胞通過不同機制驅動Orexin神經元放電活動的性別差異
星形膠質細胞釋放的ATP，轉化成ADP和腺苷，通過腺苷A1、A2受體作用于突觸前位點。另一方面，星形膠質細胞釋放的ATP直接通過嘌呤能P2X和P2Y受體作用于突觸后位點。腺苷A1受體拮抗劑可減少正常雄性小鼠Orexin神經元放電活動，但不影響早期應激雄性小鼠Orexin神經元放電活動。腺苷A2受體拮抗劑既不影響正常雄性小鼠又不影響早期應激雄性小鼠Orexin神經元放電活動。CD73抑制劑促進ATP濃度后可顯著增加正常雄性小鼠Orexin神經元放電活動。嘌呤能P2X受體拮抗劑可顯著減少早期應激雄性小鼠Orexin神經元放電活動，這些結果表明早期應激通過P2X受體信號增強雄性小鼠Orexin神經元放電活動。
星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭(ANLS)為神經元細胞提供能量。離體實驗發(fā)現L-乳酸并不影響正常雄性小鼠Orexin神經元放電活動，但可增強早期應激雌性小鼠Orexin神經元放電活動，表明早期應激損害雌性小鼠能量底物利用。
圖3、星形膠質細胞通過不同機制驅動Orexin神經元放電活動的性別差異
總結：
本文發(fā)現早期生活應激引起雄性小鼠光照期間過度活躍，Orexin神經元放電增強；雌性小鼠跑輪活動減少，Orexin神經元放電減弱。外側下丘腦星形膠質細胞通過P2X受體信號增強雄性小鼠Orexin神經元放電活動，通過損害能量底物利用減弱雌性小鼠Orexin神經元放電活動。
參考文獻：Depaauw-Holt, L.R., Duquenne, M., Hamane, S. et al. A divergent astrocytic response to stress alters activity patterns via distinct mechanisms in male and female mice. Nat Commun 16, 6372 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61643-y
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