趨化因子受體CXCR3及其配體對腫瘤的雙重作用機制及在治療中的應用
CXC亞群趨化因子受體CXCR3作為免疫調(diào)控的關鍵分子，主要分布于活化T細胞、B細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）表面。該受體通過特異性識別并結合其配體，能夠精確引導免疫細胞的定向遷移并激活免疫應答，在感染性疾病、自身免疫病及腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控中具有核心作用。
研究表明，CXCR3及其特異性配體CXCL9、CXCL10和CXCL11構成的信號網(wǎng)絡與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程密切相關。隨著對其分子作用機制的深入研究，CXCR3信號通路不僅有望成為評估腫瘤患者臨床預后的新型生物標志物，更可能為腫瘤免疫治療提供極具潛力的干預靶點。
CXCR3 及其配體
趨化因子受體 CXCR3 屬于趨化因子受體 CXC 亞群，宛如一把 “精準鑰匙”，能特異性地與靶細胞膜上的特定受體結合，在多種生理和病理過程中發(fā)揮關鍵作用。它主要活躍在活化的 T 細胞、B 細胞和自然殺傷細胞表面，由三種 IFN-γ 誘導配體 CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 激活。
CXCR3 本身結構復雜，根據(jù)受體氨基末端組成不同，存在三種剪接變體：CXCR3-A、CXCR3-B 和 CXCR3-alt。其中，CXCR3-A 和 CXCR3-B 是研究的 “熱門主角”。CXCR3-A 在活化的 T 淋巴細胞和 NK 細胞中高表達，而 CXCR3-B 主要分布于血管內(nèi)皮細胞。相比之下，CXCR3-alt 的研究相對較少，目前僅知它主要與干擾素誘導的 T 細胞 α 趨化劑（I-TAC）協(xié)同發(fā)揮生物學作用。
在腫瘤發(fā)展進程中的雙重 “角色”
越來越多的研究證實，CXCR3 及其配體在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中扮演著極為關鍵且復雜的角色，宛如一把雙刃劍。
一方面，它們具有抑制腫瘤的潛能。CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 屬于 ELR 陰性 CXC 趨化因子，這類趨化因子可通過抑制血管生成來遏制腫瘤生長。在免疫調(diào)節(jié)方面，它們能激活 NK 細胞和 Th1 細胞，增強機體免疫應答，從而對腫瘤細胞發(fā)起攻擊。例如，在腫瘤微環(huán)境（TME）中，CXCL9 和 CXCL10 與 CXCR3 結合后，可引導效應 T 細胞遷移至腫瘤部位，對腫瘤細胞進行精準打擊，抑制腫瘤的發(fā)展。
另一方面，它們也可能促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。在某些腫瘤中，CXCR3 的高表達與更惡性、侵襲性更強的腫瘤相關。腫瘤衍生配體通過 CXCR3-A 可促使腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，還能募集 Th2 細胞、Tregs 和髓系抑制細胞（MDSCs）等具有促腫瘤效應的細胞。在肝細胞癌研究中，CXCL9 與 CXCR3 結合，激活特定通路，增強了癌細胞的遷移和侵襲能力；轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血清中 CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 表達水平顯著升高，它們在乳腺癌發(fā)展中通過激活多種蛋白發(fā)揮重要作用。
在癌癥治療中的應用探索
鑒于 CXCR3 及其配體在腫瘤中的復雜作用，科研人員積極探索其在癌癥治療中的應用，目前主要集中在拮抗劑和激動劑的研究上。
CXCR3 拮抗劑在臨床前研究中已展現(xiàn)出一定的潛力。如小分子拮抗劑 AMG487，在小鼠乳腺癌、骨肉瘤和轉(zhuǎn)移性結腸癌模型中，能有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。它不僅作用于腫瘤，還在抗關節(jié)炎方面發(fā)揮作用，通過下調(diào)炎性 B 淋巴細胞信號通路，展現(xiàn)出在炎癥和自身免疫性疾病治療中的潛力。另一種拮抗劑 TAK-779，在類風濕關節(jié)炎小鼠模型和小鼠胰腺癌模型中也展現(xiàn)出獨特的治療效果，為癌癥治療提供了新的免疫調(diào)節(jié)策略。
CXCR3 激動劑（如 PS372424）目前主要處于臨床前研究階段。它能防止活化的人類 T 細胞向炎癥部位遷移，不過其在腫瘤治療中的具體療效和應用方式，還需進一步深入研究和驗證。
此外，CXCL9、10、11 - CXCR3 通路與 PD-1/PD-L1 之間的關系成為當下研究熱點。將這一通路與其他免疫療法相結合，通過多種機制協(xié)同作用，有望進一步增強對腫瘤進展的抑制效果，顯著提高腫瘤免疫治療的療效。
未來展望
盡管目前對于 CXCR3 及其配體在腫瘤免疫中的生物學行為尚未完全明晰，降低趨化因子受體功能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的具體機制也有待進一步揭示，但隨著研究的不斷深入，CXCR3 有望成為臨床腫瘤免疫治療的重要靶點。
參考文獻
The role of CXCR3 and its ligands in cancer. Front Oncol.2022 Nov 21;12:1022688.
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