DLL3配體的結(jié)構(gòu)、功能機(jī)制及在肺癌治療與腫瘤研究中的作用

Delta樣配體3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）屬于Delta樣配體（Delta-like ligands，DLLs）家族。它是一種具有抑制性的Notch配體。在小細(xì)胞肺癌（SCLC）以及其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，DLL3呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，而在正常組織里，其表達(dá)水平則較低。DLL3的過(guò)表達(dá)能夠促使SCLC細(xì)胞生長(zhǎng)加速，并且提升其遷移與侵襲能力，因此DLL3被認(rèn)為是一個(gè)極具潛力的腫瘤治療靶點(diǎn)。

一、DLL3 的結(jié)構(gòu)特征
DLL3 是一種附著在細(xì)胞表面的單次跨膜蛋白，屬于 Notch 配體家族。人 DLL3 基因定位于染色體 19q13，開放閱讀框長(zhǎng)度約為 1800bp，其編碼的蛋白由 619 個(gè)氨基酸組成。它的結(jié)構(gòu)包含 1 個(gè) DSL 結(jié)構(gòu)域、1 個(gè)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和 6 個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域。其中，胞外結(jié)構(gòu)域 N 端的 DSL 結(jié)構(gòu)域在配體家族中高度保守，是與 Notch 受體結(jié)合的關(guān)鍵功能區(qū)域，而胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域功能目前尚未完全明確。值得注意的是，DLL3 在小細(xì)胞肺癌（SCLC）和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，但在正常組織中卻很少表達(dá)，這一特性為腫瘤的靶向治療提供了重要契機(jī)。

二、DLL3 的功能機(jī)制

1. 與 Notch 受體的相互作用
DLL3 主要通過(guò)與 Notch 受體相互作用發(fā)揮生物學(xué)功能。Notch 受體共有 4 種（Notch 1 - 4），是保守的單次跨膜蛋白，分子量約 300kDa ，其結(jié)構(gòu)包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。DLL3 與其他 Notch 配體不同，它是一種抑制性配體。在 SCLC 中，DLL3 表達(dá)增加時(shí)，會(huì)與 Notch1 受體結(jié)合，抑制 Notch 信號(hào)活化，使得 Notch 信號(hào)靶基因 HES1、HEY1 表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而解除對(duì)腫瘤的抑制，促進(jìn) SCLC 的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，DLL3 與 Notch2 結(jié)合，能增加細(xì)胞周期蛋白 CyclinD1 和 CyclinD3 的表達(dá)，推動(dòng) SCLC 細(xì)胞增殖。此外，DLL3 與 Notch 受體的結(jié)合還涉及垂體腺瘤、黑色素瘤、卵巢癌等多種腫瘤的發(fā)展過(guò)程，在細(xì)胞增殖、分化及凋亡中發(fā)揮著復(fù)雜的作用，盡管其具體細(xì)胞分子機(jī)制尚未完全闡明。

2. 參與的信號(hào)通路調(diào)節(jié)
DLL3 參與多條信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。它與 Notch 受體結(jié)合，抑制 Notch 信號(hào)，影響細(xì)胞間通訊，調(diào)控細(xì)胞發(fā)育。同時(shí)，DLL3 還能通過(guò)抑制 Notch 信號(hào)通路，激活脂酰肌醇 - 3 - 激酶 / 絲氨酸 - 蘇氨酸蛋白激酶 B（P13K/Akt）信號(hào)傳導(dǎo)通路。當(dāng) DLL3 表達(dá)上調(diào)時(shí)，配體 Wnt - 1 和 Wnt - 4 以及 Wnt 通路的下游靶基因 Axin - 2 和 Lef - 1 表達(dá)也會(huì)上調(diào)，表明 DLL3 參與誘導(dǎo) Wnt 信號(hào)途徑的激活。還有研究發(fā)現(xiàn)，DLL3 可通過(guò)調(diào)節(jié) Nrarp 的循環(huán)表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié) Notch/Wnt 信號(hào)通路。這些表明 DLL3 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有促癌或抑癌的雙向調(diào)節(jié)功能，深入研究其在各腫瘤中的作用機(jī)制，對(duì)腫瘤防治意義重大。

三、DLL3 在腫瘤疾病中的作用
在腫瘤疾病中，DLL3 的作用因腫瘤類型和細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境而異。在小細(xì)胞肺癌中，超過(guò) 80% 的患者存在 DLL3 高表達(dá)，且在腫瘤的細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中均有高表達(dá)現(xiàn)象，而在正常組織中少量或不表達(dá)。臨床研究顯示，SCLC 患者中 DLL3 高表達(dá)與生存期呈負(fù)相關(guān)，即表達(dá)量越高，患者生存期越短。

但在原發(fā)性肝癌中，情況卻相反。乙肝病毒誘導(dǎo)的 DNA 甲基化和組蛋白乙�；瘯�(huì)抑制 DLL3 表達(dá)，而抑制組蛋白去乙�；�酶后，DLL3 可重新表達(dá)，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。

此外，DLL3 在乳腺癌、垂體瘤、急性髓系白血病中表現(xiàn)出促癌作用，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、惡性膠質(zhì)瘤中則發(fā)揮抑癌作用。在胰腺癌中，激活的 DLL3 能刺激 Notch 信號(hào)促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)；在黑色素瘤中，DLL3/MAPK 通路可促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移；在子宮內(nèi)膜瘤中，高表達(dá)的 DLL3 與較差的生存期和無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)。

四、以 DLL3 為靶點(diǎn)的治療方法探索
鑒于 DLL3 與多種腫瘤的密切聯(lián)系，以其為靶點(diǎn)的治療方法成為研究熱點(diǎn)，并在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。目前，靶向 DLL3 進(jìn)展最快的抗體藥是 Rova - T（Rovalpituzumab tesirine），處于臨床 III 期。盡管在臨床 II 期治療中未達(dá)預(yù)期效果，但艾伯維公司仍在推進(jìn) III 期臨床試驗(yàn)。AMG - 757（Tarlatamab）是安進(jìn)公司研發(fā)的靶向 DLL3/CD3 的雙特異性抗體，可增加免疫細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，其治療 SCLC 的 I 期臨床研究正在進(jìn)行。

此外，處于臨床階段的還有 HPN - 328 和 89Zr - DFO - SC16.56。這些藥物多數(shù)處于臨床研究階段，雖然面臨諸多挑戰(zhàn)，但也為腫瘤治療帶來(lái)了新的希望。腫瘤分子靶向治療是當(dāng)下臨床腫瘤治療的熱門領(lǐng)域，越來(lái)越多的靶向藥被開發(fā)上市。DLL3 作為 Notch 信號(hào)的抑制性配體，在多種腫瘤尤其是 SCLC 中極具研究?jī)r(jià)值，針對(duì) DLL3 的抗體藥物研發(fā)有望為腫瘤患者提供更多有效的治療選擇。

五、小結(jié)
DLL3 作為一個(gè)新興的腫瘤治療靶點(diǎn)，在肺癌及其他多種腫瘤的研究和治療中展現(xiàn)出重要價(jià)值。盡管目前針對(duì) DLL3 的研究和藥物開發(fā)仍處于探索階段，但眾多科研人員和藥企的積極投入，或許為攻克腫瘤疾病帶來(lái)了新的曙光。