室溫條件下Ullmann偶聯(lián)助力藥物合成及綠色化學(xué)

盡管鈀催化偶聯(lián)在過去幾十年經(jīng)歷了廣泛的研究和優(yōu)化，但鈀催化劑成本高且藥物合成中對活性分子的毒性遠遠大于豐產(chǎn)金屬催化劑，特別是相比于銅催化劑，銅價比鈀價便宜500多倍，且銅比鈀低出30倍的殘留金屬耐受性。由于銅的這些優(yōu)勢性質(zhì)，讓銅催化劑在藥物合成中備受青睞。說到銅催化偶聯(lián)，就不得不提經(jīng)典的Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)啦！

Section.01
Ullmann偶聯(lián)的‘前世今生’

不知不覺，距離Ullmann偶聯(lián)首次被發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)是100多年前的事情了。近年來，Ullmann型反應(yīng)取得了顯著進步，這得益于馬大為院士團隊開發(fā)的強大的草酰胺類配體，它能夠在更低的催化劑用量和更溫和的條件下，實現(xiàn)各種親核試劑與芳基溴化物及氯化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，C-N，C-O，C-C各種類型的Ullmann反應(yīng)都可以得到較高的產(chǎn)率。

2023年，Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)研究取得重大突破，Stephen L. Buchwald團隊設(shè)計二芳基苯二胺配體能實現(xiàn)在室溫下就可以實現(xiàn)芳基溴化物交叉偶聯(lián)反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966−6975）。2024年，Buchwald團隊利用該類新型配體成功實現(xiàn)了芳基溴化物及氯化物與醇和胺的室溫下的Ullmann偶聯(lián)（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18616−18625；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25949−25955；Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400333）。2025年，Julius Hillenbrand教授課題組利用6-羥基吡啶酰肼配體成功實現(xiàn)室溫條件下芳基溴化物與芳基胺的偶聯(lián)（Org. Lett. 2025, 27, 5566−5571），值得一提的是，早在2024年，馬大為院士利用該系列配體成功實現(xiàn)芳鹵水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412552）。接下來，跟隨小編的腳步看下室溫下Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)最新研究進展吧！

Section.02
二芳基苯二胺配體的‘橫空出世’

2023年，Buchwald團隊報道該團隊首次設(shè)計并應(yīng)用的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體，其可在溫和條件下促進芳基溴的銅催化胺化。在DFT計算的指導(dǎo)下，這些配體設(shè)計為增加Cu上的電子密度，從而提高芳基溴的氧化加成速率，以及穩(wěn)定活性Cu陰離子。在優(yōu)化條件下，結(jié)構(gòu)多樣化的芳基和雜芳基溴以及廣泛的烷基胺親核試劑（包括帶有多個官能團的藥物）在室溫下進行高效偶聯(lián)。

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