趨化因子受體CXCR3及其配體對(duì)腫瘤的雙重作用機(jī)制及在治療中的應(yīng)用

CXC亞群趨化因子受體CXCR3作為免疫調(diào)控的關(guān)鍵分子，主要分布于活化T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）表面。該受體通過(guò)特異性識(shí)別并結(jié)合其配體，能夠精確引導(dǎo)免疫細(xì)胞的定向遷移并激活免疫應(yīng)答，在感染性疾病、自身免疫病及腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控中具有核心作用。

研究表明，CXCR3及其特異性配體CXCL9、CXCL10和CXCL11構(gòu)成的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。隨著對(duì)其分子作用機(jī)制的深入研究，CXCR3信號(hào)通路不僅有望成為評(píng)估腫瘤患者臨床預(yù)后的新型生物標(biāo)志物，更可能為腫瘤免疫治療提供極具潛力的干預(yù)靶點(diǎn)。

CXCR3 及其配體
趨化因子受體 CXCR3 屬于趨化因子受體 CXC 亞群，宛如一把 “精準(zhǔn)鑰匙”，能特異性地與靶細(xì)胞膜上的特定受體結(jié)合，在多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它主要活躍在活化的 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表面，由三種 IFN-γ 誘導(dǎo)配體 CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 激活。

CXCR3 本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜，根據(jù)受體氨基末端組成不同，存在三種剪接變體：CXCR3-A、CXCR3-B 和 CXCR3-alt。其中，CXCR3-A 和 CXCR3-B 是研究的 “熱門(mén)主角”。CXCR3-A 在活化的 T 淋巴細(xì)胞和 NK 細(xì)胞中高表達(dá)，而 CXCR3-B 主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞。相比之下，CXCR3-alt 的研究相對(duì)較少，目前僅知它主要與干擾素誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞 α 趨化劑（I-TAC）協(xié)同發(fā)揮生物學(xué)作用。

在腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的雙重 “角色”
越來(lái)越多的研究證實(shí)，CXCR3 及其配體在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演著極為關(guān)鍵且復(fù)雜的角色，宛如一把雙刃劍。

一方面，它們具有抑制腫瘤的潛能。CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 屬于 ELR 陰性 CXC 趨化因子，這類趨化因子可通過(guò)抑制血管生成來(lái)遏制腫瘤生長(zhǎng)。在免疫調(diào)節(jié)方面，它們能激活 NK 細(xì)胞和 Th1 細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊。例如，在腫瘤微環(huán)境（TME）中，CXCL9 和 CXCL10 與 CXCR3 結(jié)合后，可引導(dǎo)效應(yīng) T 細(xì)胞遷移至腫瘤部位，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，抑制腫瘤的發(fā)展。

另一方面，它們也可能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在某些腫瘤中，CXCR3 的高表達(dá)與更惡性、侵襲性更強(qiáng)的腫瘤相關(guān)。腫瘤衍生配體通過(guò) CXCR3-A 可促使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，還能募集 Th2 細(xì)胞、Tregs 和髓系抑制細(xì)胞（MDSCs）等具有促腫瘤效應(yīng)的細(xì)胞。在肝細(xì)胞癌研究中，CXCL9 與 CXCR3 結(jié)合，激活特定通路，增強(qiáng)了癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力；轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血清中 CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 表達(dá)水平顯著升高，它們?cè)谌橄侔┌l(fā)展中通過(guò)激活多種蛋白發(fā)揮重要作用。

在癌癥治療中的應(yīng)用探索
鑒于 CXCR3 及其配體在腫瘤中的復(fù)雜作用，科研人員積極探索其在癌癥治療中的應(yīng)用，目前主要集中在拮抗劑和激動(dòng)劑的研究上。
CXCR3 拮抗劑在臨床前研究中已展現(xiàn)出一定的潛力。如小分子拮抗劑 AMG487，在小鼠乳腺癌、骨肉瘤和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌模型中，能有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。它不僅作用于腫瘤，還在抗關(guān)節(jié)炎方面發(fā)揮作用，通過(guò)下調(diào)炎性 B 淋巴細(xì)胞信號(hào)通路，展現(xiàn)出在炎癥和自身免疫性疾病治療中的潛力。另一種拮抗劑 TAK-779，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型和小鼠胰腺癌模型中也展現(xiàn)出獨(dú)特的治療效果，為癌癥治療提供了新的免疫調(diào)節(jié)策略。

CXCR3 激動(dòng)劑（如 PS372424）目前主要處于臨床前研究階段。它能防止活化的人類 T 細(xì)胞向炎癥部位遷移，不過(guò)其在腫瘤治療中的具體療效和應(yīng)用方式，還需進(jìn)一步深入研究和驗(yàn)證。

此外，CXCL9、10、11 - CXCR3 通路與 PD-1/PD-L1 之間的關(guān)系成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)。將這一通路與其他免疫療法相結(jié)合，通過(guò)多種機(jī)制協(xié)同作用，有望進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)腫瘤進(jìn)展的抑制效果，顯著提高腫瘤免疫治療的療效。

未來(lái)展望
盡管目前對(duì)于 CXCR3 及其配體在腫瘤免疫中的生物學(xué)行為尚未完全明晰，降低趨化因子受體功能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制也有待進(jìn)一步揭示，但隨著研究的不斷深入，CXCR3 有望成為臨床腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)。

產(chǎn)品信息


參考文獻(xiàn)
The role of CXCR3 and its ligands in cancer. Front Oncol.2022 Nov 21;12:1022688.

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