室溫條件下Ullmann偶聯(lián)助力藥物合成及綠色化學
盡管鈀催化偶聯(lián)在過去幾十年經(jīng)歷了廣泛的研究和優(yōu)化，但鈀催化劑成本高且藥物合成中對活性分子的毒性遠遠大于豐產(chǎn)金屬催化劑，特別是相比于銅催化劑，銅價比鈀價便宜500多倍，且銅比鈀低出30倍的殘留金屬耐受性。由于銅的這些優(yōu)勢性質，讓銅催化劑在藥物合成中備受青睞。說到銅催化偶聯(lián)，就不得不提經(jīng)典的Ullmann偶聯(lián)反應啦！
Section.01
Ullmann偶聯(lián)的‘前世今生’
不知不覺，距離Ullmann偶聯(lián)首次被發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)是100多年前的事情了。近年來，Ullmann型反應取得了顯著進步，這得益于馬大為院士團隊開發(fā)的強大的草酰胺類配體，它能夠在更低的催化劑用量和更溫和的條件下，實現(xiàn)各種親核試劑與芳基溴化物及氯化物的交叉偶聯(lián)反應，C-N，C-O，C-C各種類型的Ullmann反應都可以得到較高的產(chǎn)率。
2023年，Ullmann偶聯(lián)反應研究取得重大突破，Stephen L. Buchwald團隊設計二芳基苯二胺配體能實現(xiàn)在室溫下就可以實現(xiàn)芳基溴化物交叉偶聯(lián)反應（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966−6975）。2024年，Buchwald團隊利用該類新型配體成功實現(xiàn)了芳基溴化物及氯化物與醇和胺的室溫下的Ullmann偶聯(lián)（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18616−18625；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25949−25955；Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400333）。2025年，Julius Hillenbrand教授課題組利用6-羥基吡啶酰肼配體成功實現(xiàn)室溫條件下芳基溴化物與芳基胺的偶聯(lián)（Org. Lett. 2025, 27, 5566−5571），值得一提的是，早在2024年，馬大為院士利用該系列配體成功實現(xiàn)芳鹵水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412552）。接下來，跟隨小編的腳步看下室溫下Ullmann偶聯(lián)反應最新研究進展吧！
Section.02
二芳基苯二胺配體的‘橫空出世’
2023年，Buchwald團隊報道該團隊首次設計并應用的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體，其可在溫和條件下促進芳基溴的銅催化胺化。在DFT計算的指導下，這些配體設計為增加Cu上的電子密度，從而提高芳基溴的氧化加成速率，以及穩(wěn)定活性Cu陰離子。在優(yōu)化條件下，結構多樣化的芳基和雜芳基溴以及廣泛的烷基胺親核試劑（包括帶有多個官能團的藥物）在室溫下進行高效偶聯(lián)。
J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966−6975Section.03
二芳基二胺配體的‘遍地開花’
2024年2月，Buchwald團隊報道了利用新的 N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體 L8 開發(fā)銅催化的 C-O 偶聯(lián)方法。在優(yōu)化的反應條件下，結構多樣的芳基溴和雜芳基溴在室溫下與多種醇進行有效偶聯(lián)。
Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400333
同年6月，Buchwald課題組報道了一種銅催化的堿敏感芳基溴化物（包括具有酸性官能團和五元雜芳烴的底物）的胺化反應，進一步擴展了銅催化C−N偶聯(lián)反應的范圍。L8與溫和堿NaOTMS的組合，該催化劑可防止從配位到雜環(huán)或帶電中間體的失活。其次，利用Cu·L8催化的C−O和C−N偶聯(lián)反應中親核試劑去質子化的差異，Buchwald課題組還開發(fā)了一種氨基醇底物的化學選擇性N-和O-芳基化反應。
J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18616−18625同年9月，Buchwald團隊又開發(fā)了一種在溫和條件下進行的銅催化芳基氯胺化方法。該方法的核心在于采用空間位阻大的N¹,N²-二芳基二胺配體，這類配體能夠有效抵抗催化劑失活，使得反應能在較低溫度下進行，并擴大了底物的適用范圍。研究展示了一系列具有高化學選擇性的C-N和C-O交叉偶聯(lián)反應。
J.Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25949−25955Section.04
6-羥基吡啶酰肼的‘生根發(fā)芽’
2025 年初，馬大為老師室溫 Ullmann 偶聯(lián)方法終于問世，實現(xiàn)了 Cu 催化 C-N 偶聯(lián)領域一大飛躍。該方法對于芳基溴代物室溫即可反應，對于芳基氯代物需要 100 ℃ 加熱反應，該方法條件溫和，官能團耐受性良好，對醇羥基、酚羥基、硝基、氨基、醛基、磺酰基、酰胺、烯基等諸多官能團均可耐受，且反應收率非常高。
Org. Lett. 2025, 27, 6, 1498–1503Section.05
6-羥基吡啶酰肼的‘煥然一新’
2025年5月底，Julius Hillenbrand教授提出了一種新的銅催化方法6-羥基吡啶酰肼L5促進苯胺交聯(lián)配體。其實，這個L5配體早在2024年，馬大為院士團隊利用該系列配體成功實現(xiàn)銅催化芳鹵水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412552）。此外，該方法還擴展到交叉耦合在高溫下對芳基氯進行測試，并證明與其他親核試劑類的相容性。
Org. Lett. 2025, 27, 5566−5571總結
盡管傳統(tǒng)的Ullmann偶聯(lián)反應需要較高的溫度和強堿，但通過引入合適的配體和改進反應條件，可以在室溫條件下實現(xiàn)高效的Ullmann偶聯(lián)反應。新發(fā)展的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺類及吡啶酰肼類配體，為藥物合成及綠色化學提供了新的途徑。
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