DLL3配體的結構、功能機制及在肺癌治療與腫瘤研究中的作用
Delta樣配體3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）屬于Delta樣配體（Delta-like ligands，DLLs）家族。它是一種具有抑制性的Notch配體。在小細胞肺癌（SCLC）以及其他神經內分泌腫瘤中，DLL3呈現高表達狀態(tài)，而在正常組織里，其表達水平則較低。DLL3的過表達能夠促使SCLC細胞生長加速，并且提升其遷移與侵襲能力，因此DLL3被認為是一個極具潛力的腫瘤治療靶點。
一、DLL3 的結構特征
DLL3 是一種附著在細胞表面的單次跨膜蛋白，屬于 Notch 配體家族。人 DLL3 基因定位于染色體 19q13，開放閱讀框長度約為 1800bp，其編碼的蛋白由 619 個氨基酸組成。它的結構包含 1 個 DSL 結構域、1 個胞內結構域和 6 個表皮生長因子樣結構域。其中，胞外結構域 N 端的 DSL 結構域在配體家族中高度保守，是與 Notch 受體結合的關鍵功能區(qū)域，而胞內結構域功能目前尚未完全明確。值得注意的是，DLL3 在小細胞肺癌（SCLC）和其他神經內分泌腫瘤中呈現高表達狀態(tài)，但在正常組織中卻很少表達，這一特性為腫瘤的靶向治療提供了重要契機。
二、DLL3 的功能機制
1. 與 Notch 受體的相互作用
DLL3 主要通過與 Notch 受體相互作用發(fā)揮生物學功能。Notch 受體共有 4 種（Notch 1 - 4），是保守的單次跨膜蛋白，分子量約 300kDa ，其結構包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)。DLL3 與其他 Notch 配體不同，它是一種抑制性配體。在 SCLC 中，DLL3 表達增加時，會與 Notch1 受體結合，抑制 Notch 信號活化，使得 Notch 信號靶基因 HES1、HEY1 表達下調，進而解除對腫瘤的抑制，促進 SCLC 的發(fā)生發(fā)展。同時，DLL3 與 Notch2 結合，能增加細胞周期蛋白 CyclinD1 和 CyclinD3 的表達，推動 SCLC 細胞增殖。此外，DLL3 與 Notch 受體的結合還涉及垂體腺瘤、黑色素瘤、卵巢癌等多種腫瘤的發(fā)展過程，在細胞增殖、分化及凋亡中發(fā)揮著復雜的作用，盡管其具體細胞分子機制尚未完全闡明。
2. 參與的信號通路調節(jié)
DLL3 參與多條信號通路的調節(jié)。它與 Notch 受體結合，抑制 Notch 信號，影響細胞間通訊，調控細胞發(fā)育。同時，DLL3 還能通過抑制 Notch 信號通路，激活脂酰肌醇 - 3 - 激酶 / 絲氨酸 - 蘇氨酸蛋白激酶 B（P13K/Akt）信號傳導通路。當 DLL3 表達上調時，配體 Wnt - 1 和 Wnt - 4 以及 Wnt 通路的下游靶基因 Axin - 2 和 Lef - 1 表達也會上調，表明 DLL3 參與誘導 Wnt 信號途徑的激活。還有研究發(fā)現，DLL3 可通過調節(jié) Nrarp 的循環(huán)表達來調節(jié) Notch/Wnt 信號通路。這些表明 DLL3 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有促癌或抑癌的雙向調節(jié)功能，深入研究其在各腫瘤中的作用機制，對腫瘤防治意義重大。
三、DLL3 在腫瘤疾病中的作用
在腫瘤疾病中，DLL3 的作用因腫瘤類型和細胞生長環(huán)境而異。在小細胞肺癌中，超過 80% 的患者存在 DLL3 高表達，且在腫瘤的細胞膜和細胞質中均有高表達現象，而在正常組織中少量或不表達。臨床研究顯示，SCLC 患者中 DLL3 高表達與生存期呈負相關，即表達量越高，患者生存期越短。
但在原發(fā)性肝癌中，情況卻相反。乙肝病毒誘導的 DNA 甲基化和組蛋白乙�；瘯种� DLL3 表達，而抑制組蛋白去乙�；负�，DLL3 可重新表達，進而抑制肝癌細胞生長并誘導其凋亡。
此外，DLL3 在乳腺癌、垂體瘤、急性髓系白血病中表現出促癌作用，在神經膠質瘤、惡性膠質瘤中則發(fā)揮抑癌作用。在胰腺癌中，激活的 DLL3 能刺激 Notch 信號促進癌細胞生長；在黑色素瘤中，DLL3/MAPK 通路可促進細胞增殖和遷移；在子宮內膜瘤中，高表達的 DLL3 與較差的生存期和無進展生存期相關。
四、以 DLL3 為靶點的治療方法探索
鑒于 DLL3 與多種腫瘤的密切聯系，以其為靶點的治療方法成為研究熱點，并在臨床試驗中得到驗證。目前，靶向 DLL3 進展最快的抗體藥是 Rova - T（Rovalpituzumab tesirine），處于臨床 III 期。盡管在臨床 II 期治療中未達預期效果，但艾伯維公司仍在推進 III 期臨床試驗。AMG - 757（Tarlatamab）是安進公司研發(fā)的靶向 DLL3/CD3 的雙特異性抗體，可增加免疫細胞，促進腫瘤細胞凋亡，其治療 SCLC 的 I 期臨床研究正在進行。
此外，處于臨床階段的還有 HPN - 328 和 89Zr - DFO - SC16.56。這些藥物多數處于臨床研究階段，雖然面臨諸多挑戰(zhàn)，但也為腫瘤治療帶來了新的希望。腫瘤分子靶向治療是當下臨床腫瘤治療的熱門領域，越來越多的靶向藥被開發(fā)上市。DLL3 作為 Notch 信號的抑制性配體，在多種腫瘤尤其是 SCLC 中極具研究價值，針對 DLL3 的抗體藥物研發(fā)有望為腫瘤患者提供更多有效的治療選擇。
五、小結
DLL3 作為一個新興的腫瘤治療靶點，在肺癌及其他多種腫瘤的研究和治療中展現出重要價值。盡管目前針對 DLL3 的研究和藥物開發(fā)仍處于探索階段，但眾多科研人員和藥企的積極投入，或許為攻克腫瘤疾病帶來了新的曙光。
參考文獻
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